颗粒剂常用的辅料及包衣材料

一、颗粒剂常用的辅料

1、填充剂

常用品种：淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖。

2、粘合剂

常用品种：

1、天然的：淀粉浆、预胶化淀粉、糊精。

2、合成：聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素。

3、润湿剂

常用品种：蒸馏水、乙醇

4、崩解剂

常用品种：淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙基纤维素、枸橼酸、聚山梨酯80

5、润滑剂

润滑剂的分类：

1、疏水性及水不溶性润滑剂：硬脂酸、硬脂酸钙和硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油 。   

2、水溶性润滑剂：聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。

    3、助流剂：微粉硅胶、滑石粉。

4、润滑剂常用品种：硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、氢氧化铝凝胶、氧化镁、石蜡、白油、甘油、甘氨酸。

二、颗粒剂常用的6种包衣材料

目前常用的颗粒剂薄膜包衣材料主要参照中西药片剂的包衣材料, 因此中西药颗粒剂的包衣材料也具有通用性。薄膜包衣材料主要分为水溶性材料、肠溶性材料、不溶性材料。现仅就目前常用及有发展前景的包衣材料的发展现状综述如下：

1、羟丙基甲基纤维素(HPMC)

为目前应用较广、效果较好的一种包衣材料, 其特点是成膜性好。它既可溶于有机溶剂或混合溶剂, 也能溶于水, 衣膜在热、光、空气及一定的湿度下很稳定。为解决便通胶囊吸湿问题、用羟丙基甲基纤维素对便通胶囊中药颗粒进行薄膜包衣。以吸湿率为考察指标, 研究了包衣过程中影响包衣颗粒吸湿率的各因素, 用均匀设计和计算机模拟实验选择了最优包衣工艺。结果在25℃、相对湿度75% 及相对湿度100% 的条件下, 包衣颗粒较未包衣颗粒吸湿速度慢, 包衣颗粒的临界相对湿度较未包衣颗粒临界相对湿度大。因此便通胶囊中药颗粒采用HPMC 薄膜包衣对防吸湿有较好的效果。在研究适于吞服的中药颗粒剂制备方法时, 以HPMC 包衣制备的颗粒剂, 不仅可掩盖苦味, 易于吞服, 而且具有优越的防潮性能, 利于中药稳定性的提高。因此, 制备吞服型颗粒剂可选HPMC 作为包衣材料。琥珀消石颗粒用60RT 50HPMC 包衣后保证了其在储运过程中的质量。

新型的薄膜包衣材料—— 欧巴代(Opadry) 即由HPMC、增塑剂和着色剂组成, 英国卡乐康公司采用电脑配方研制, 能满足各种颜色的肠溶、胃溶, 特殊防潮的包衣需要。欧巴代以水为溶剂, 配制浓度为5%～8% , 若以有机溶媒为溶剂, 配制浓度为12%～ 15%。用量: 肠溶型为片心重量的6%～ 10%。欧巴代具有用量少、配液简单、迅速均一、包衣时间短、设备利用率高。药品色泽重现性好等优点, 是目前较可靠的高品质包衣材料。

2、聚乙二醇(PEG)

本品可溶于水及胃肠液, 其性质与相对分子质量有关, 一般在4 000～ 6 000 者可成膜, 包衣时用其25%～ 50% 的乙醇液, 形成的衣膜对热敏感, 温度高时易熔融, 常与其它薄膜衣料如HPMC、CA P 等混合使用。新雪丹颗粒用HPMC 和PEG 包衣后与Ì号丙烯酸树脂比较, 其溶化性大为提高, 包衣后的颗粒防潮性能明显高于未包衣颗粒。

3、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)

为白色纤维状粉末, 不溶于水、乙醇、烃类及氯化烃, 可溶于丙酮或乙醇—丙酮的混合液中, 吸湿性不大, 但在贮存中应避免过多地吸收水分。长期处于高温、高湿条件下, 将发生分解, 从而增加游离酸含量并改变粘度影响使用。包衣时本品一般使用8%～ 12%的丙酮:乙醇混合溶液, 成膜性好, 操作方便。包衣后不溶于酸性溶液而能溶解于pH5. 8～ 6. 0 的缓冲液中,胰酶能促进其消化, 因此其为良好的肠溶衣材料。目前国外已开发出了CA P 的水分散体(Aqueous Enteric Coating Dispersion) 克服了使用有机溶剂污染环境易燃易爆的缺点。

4、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)

本品不溶于水, 可溶于乙醇、丙酮和人工胃液。作为胃溶性薄膜衣材料, 具有良好的防潮性能, 包衣时一般用5%～ 7% 的乙醇溶液。加入少量滑石粉可防止粘连, 如与HPMC 等配合使用, 效果更好。据报道三层薄膜包衣技术是为了避免片剂各组分间可能发生的化学反应, 为提高片剂的隔潮性和掩蔽苦味, 感冒片剂需包第三层薄膜衣。但单用HPMC 时片面会产生须状结晶体, 它与片中异丙基安替比林和空气中的水分作用有关。试验表明, 浆液中添加AEA可改善膜衣的延伸率而增强隔潮性。

5、乙基纤维素(EC)

乙基纤维素是纤维素的乙基醚, 本品在乙醇、丙酮、二氯甲烷等大多数有机溶剂中溶解, 但不溶于水、甘油等。软化点为152～ 162℃, 不易吸潮, 但在较高温度及受日光照射时易发生氧化降解。乙基纤维素具有良好的成膜性, 由于疏水性好, 不溶于胃肠液, 常与水溶性聚合物共用改变其通透性, 调节乙基纤维素与水溶性聚合物的比例可控制衣膜层的释药速度。EC 是目前广泛采用的缓控释包衣材料, 目前较为成熟的是水分散包衣技术。

5. 1、EC 的有机溶媒包衣液　

EC 作为薄膜包衣材料,具有限速、保护片芯、防潮、避光、矫味和增加流动性等作用。陈庆华等[ 10 ]以不同粘度规格的EC 为包衣材料

制备了缓释盐酸苯丙醇胺树脂, 以体外溶出试验, 考察了EC 粘度、EC 包衣增重百分率、EC 分散介质(水或乙醇) 等对缓释药树脂体外溶出的影响。结果释药速度随着EC 粘度的增大和包衣不断增厚而降低, EC20 Pa·s 醇溶液包衣的缓释效果明显优于25 Pa·s 的EC水分散体Surelease。Surelease 释药速度一般慢于EC的醇溶液, 但实验数据表明, Surelease 反而有一定的促进释放的作用, 不适用于作药树脂的缓释包衣材料。赵甘霖等在研制出布洛芬速释处方的基础上, 用EC 为材料对颗粒进行包衣制成缓释颗粒。体外释药结果分别用Higuch i 方程和零级动力学进行拟合, 结果表明, 包衣量较少时, 释药过程更符合Higuch i 方程;包衣量较大时, 更符合零级动力学。包衣量越大, 释药越趋于缓慢。Ump rayn 等用不同浓度EC 和EC羟丙基纤维素(HPC) 聚合物对硫酸特普他林微丸进行包衣, 随着EC 含量增加, 硫酸特普他林的释放减少。

5. 2　EC 的水分散体包衣液　

有机溶媒包衣液具有易于成膜的优点, 但同时带来了安全、毒性、成本、环保等一系列问题, 而水性包衣液可以克服这些缺点, 它是一种固体含量高且粘度低的水性分散体, 可广泛取代有机溶媒, 因此受到广泛的研究和应用。国外通常用30% 的乙基纤维素水分散体进行薄膜包衣, 水分散体的粒度在0. 05～ 0. 3 Lm, 粘度在0. 1 Pa · s 以下。Aquacoat 和Surelease 是两种EC 水分散体品种, 可用于制备多种释药速率的缓释制剂, 选择适宜的增塑剂和适宜的配比, 可改变聚合材料的物理性质及增强其成膜性能。在相同包衣增重和增塑剂用量下,Aquacoat和Surelease 包衣微丸均具有和EC 乙醇溶液包衣样品相似的缓释效果, 说明水分散体可以达到与有机溶液型包衣方法相似的衣膜致密性。张火亘等以EC水分散体为包衣材料, 双氯芬酸钠为模型药物, 考察了衣膜厚度的影响, 以癸二酸二丁酯(DBS) 用量为24%的包衣液进行包衣, 增重分别为5% , 10% , 15% ,20% , 结果发现, 一定的衣膜厚度是维持药物释放的保证: 若衣膜过薄, 易出现衣膜破裂, 造成药物释放过快;若衣膜过厚, 则出现时滞现象。所以通过适当调节衣膜的厚度可达到控制药物释放的要求。国家已将“乙基纤维素水性包衣技术的研究”列为“九五”攻关项目, 随着制剂工业的发展, 水性包衣技术在国内将得到普及和发展。

6、丙烯酸树脂类

是一类由两种或两种以上单体形成的聚合物, 用作薄膜衣材料的丙烯酸树脂是由甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸等单体, 按不同比例共聚而成的一大类聚合物。丙烯酸树脂为一类安全、无毒的高分子材料。Eudragit 为其商品名, 具有良好的成膜性, 有E、L、S、RL 和RS 等多种型号, 其中E 型是胃溶性、L、S 为肠溶性, RL 和RS 不溶于水。国产肠溶性1、2、3 号丙烯酸树脂, 分别相当于Eudragit L 30D、L 100 和S100, 胃溶型E30 和Ì 号丙烯酸树脂则分别相当于EudragitE30D 和E100, 是目前较理想的薄膜衣材料。国产肠溶丙烯酸树脂Ê、Ë 号可混合用作肠溶中药片包衣, 代替肠溶糖衣片。Ê 号树脂外观较差, 但具有包衣过程中不易粘连的优点; Ë 号树脂易成膜, 光泽较好, 但包衣过程中易粘连。应用中通常将两者按一定比例混合。可取长补短, 收到很好效果。魏凤玲等在筛选素丸处方及优化“胃肠通”肠溶颗粒包衣的制备工艺中, 采用丙烯酸树脂Ê 和Ë 号混合液包衣, 达到了肠溶的目的, 且工艺简单, 又提高了制剂的内在和外在质量。板蓝根冲剂用胃溶丙烯酸树脂包衣后, 使其服药体积小, 剂量准确且易于吞服; 刘明学等采用胃溶性丙烯酸树脂对鸢都感冒冲剂包衣与未包衣颗粒进行平行比较, 结果表明薄膜包衣颗粒抗湿性明显增强, 颗粒的稳定性得到了显著改善。肠溶丙烯酸树脂Ê 号还可同羟丙基甲基纤维素(HPMC) 配合, 用于中药胃溶薄膜片的包衣。提高了膜衣的抗湿性, 单独使用HPMC 作为浸膏片的包衣材料时, 常达不到抗湿性要求。在国内未开发胃溶型树脂Ì 号前, 多采用复合膜, 膜材料系采用胃溶加肠溶材料组成, 使薄膜形成一个网, 通过水份渗透, 使其崩解, 以达到胃溶目的。最成功的是采用胃溶HPMC 与肠溶Ê号或Ë 号丙烯酸树脂为膜材料, 通过变换它们的配比,可调节在胃液中的崩解度。增加HPMC 量, 崩解时间就短, 反之则长。胃溶型丙烯酸树脂Ì 号成膜性好, 致密性强, 能抵御酶的作用, 不被吸收。不参与代谢, 抗湿性强, 能在胃液中迅速溶解, 是较为理想的薄膜包衣材料。以丙烯酸树脂为分散相的水分散体系称为丙烯酸树脂水分散体。水分散体的主要特性是分散相颗粒的粒径介于10～ 1 000 nm。这些颗粒由于热对流和布朗运动, 不会沉淀, 又由于存在光散射, 水分散体外观呈乳状。水分散体的另一特性是固体含量高, 例如丙烯酸树脂水分散体包衣液固体含量可高达10%～ 15% , 黏度小, 因此包衣操作效率较高, 和聚合物有机溶液包衣相比, 使用安全, 不存在环境污染问题。肠溶丙烯酸树脂薄膜的渗透性较小, 可有效地用于防潮包衣。N E30D型主要用于缓释包衣, 加入适量RL 30D 型可增加衣膜的渗透性。RL 30D 型和N E30D 型的溶胀性较大, 有时也被用于掩味目的的速崩包衣。郭圣荣等报道,先用自由基溶液共聚法合成了3 种不同羟基含量的pH 敏感性甲基丙烯酸甲酯(MMA ) 和甲基丙烯酸(MAA ) 二元共聚物以及MMA、MAA 与丙烯酸丁酯(BA ) 的三元共聚物, 然后通过改变反应单体(MMA ∶MAA ∶BA ) 中的MAA 的含量, 可制备不同酸值的丙烯酸树脂。MMA ,MAA 和BA 的三元共聚物本身具有可塑性, 在用作包衣时可不再另加增塑剂。可以解决包衣中增塑剂种类和加入量对包衣制剂的溶出和生物利用度的影响问题, 此三元共聚物是一种新型丙烯酸树脂肠溶包衣材料。

总之, 通过薄膜包衣可以改善颗粒剂的外观, 掩盖药物苦味及不良臭味, 减弱对胃肠道的刺激, 起到一定的防潮、隔绝空气的作用。同时通过选择包衣材料和设计包衣液处方形成的包衣膜, 达到控制药物的释放部位、释放时间、释放速度, 起到恒释、缓释、速释及靶向的作用。因此, 包衣技术的发展前景广阔。

颗粒剂常用辅料及包衣材料