3 卤化反应

在有机化合物中建立碳-卤键的反应称为卤化反应。意义：在药物分子中引入卤素可改善其药理活性；卤化物是药物合成重要的中间体，可从卤素进行多种官能团转化；卤素可作为烯烃等官能团的保护基，可提高合成的选择性。

3.1不饱和烃与含卤物种的加成卤化

含卤物种主要包括卤素和卤化氢。

3.1.1 卤素对不饱和烃的加成反应

(1)对烯烃的加成

氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复杂，实用意义不大；二碘化物对光极为敏感，稳定性差，在药物合成中也不常用。而氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。

氯和溴对烯烃的加成反应为亲电加成机理，是脂肪族碳碳p键的典型反应之一。这种加成主要包括两步反应：亲电试剂加成到亲核性的p键上得到一个碳正离子(或环鎓离子)；得到的碳正离子(或环鎓离子)与亲核试剂反应。参与第二步反应的亲核试剂一般是与亲电试剂相关的负离子，比如溴离子、氯离子等，也可以是亲核性的溶剂，如水或乙酸等。

① 反应机理

碳碳双键上的亲电加成。

② 立体化学

氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂, 与底物结构、反应条件和加成物有关。

反式加成：一般情况下，溴对烯烃的亲电加成反应会经过三员环过渡态(中间体)，当这种中间体在反应条件下比较稳定时，可发生反式亲电加成。

cis-和trans-2-丁烯的立体专一性反式加成：

由于两个溴原子分别从双键的相反方向加成，所以得到立体专一产物。

顺式加成：氯加到双键上有时也可得到顺式加成产物，这类反应一般在非极性溶剂中发生，如茚氯化生成cis-1,2-二氯茚。

有几项因素决定了这个氯化加成的立体化学，其一，反应物是氯而不是溴；其二，底物分子的双键处在芳环的共轭位置；其三，反应在非极性溶剂薪 小?lt;/p>

氯的原子半径和可极化度都比溴小，因此，形成鎓离子也比溴难；而且，双键的位置导致在氯亲电加成时在苄位形成平面型的碳正离子，在非极性溶剂中，不能溶剂化的碳正离子与氯离子强烈吸引，形成离子对，所以，氯离子留在它最初形成的位置上，而不能像鎓离子机理那样从碳正离子的反面进攻，于是，氯离子就从正面与碳正离子结合，给出顺式加成产物。

非立体专一性加成：烯烃上的卤素亲电加成并不总是立体专一性的。在一定的反应条件下，有些底物既可生成反式产物，也可生成顺式产物。如cis-1,2-二苯乙烯的非立体专一性溴化。

在强极性溶剂乙酸中，反应是完全非立体专一的。产物的分布与以下机理一致：cis-二苯乙烯与溴反应生成碳正离子中间体，然后溴离子从碳正离子平面的两面等几率进攻，从而得到混合产物。

在非极性溶剂四氯化碳中，得到单一产物是形成三员环的溴鎓离子，溴负离子再反式加成的结果。

在极性溶剂中，定域在平面型的碳正离子上的电荷易于溶剂化，比形成溴鎓离子稳定，因为溴鎓离子的电荷过于分散。

以下实例也说明烯烃加卤素的复杂性。苯环4位取代基供电子能力的增加，使得苄位碳正离子的稳定性增加，因此顺式加成产物增加，而经环状中间体获得的产物随之减少。

对于脂环烯的卤素加成反应，由于存在邻位取代基等空间障碍，卤素一般从双键的位阻较小的一面进攻形成环鎓离子或碳正离子，然后是卤负离子的进一步进攻。

对于双键上连有季碳的烯烃，卤素加成过程中可能发生重排。

对于结构上存在有利于重排的基团的烯烃，在加成卤素时也可发生重排。

当加成反应在亲核性溶剂(水、羧酸或醇)中进行时，除得到1,2-二卤化物之外还可得到卤素与这些亲核性物种的混合加成物，如beta-卤代酯。但加入卤化物(盐)增加卤离子浓度可提高生成二卤化物的选择性。

(2)对炔烃的加成

炔烃与溴可按亲电加成机理反应，主要得到反式二溴烯烃，加入溴化锂可减少溶剂的亲核反应。

炔烃与氯或碘的加成一般为自由基机理，产物也以反式二卤烯烃为主。

3.1.2 不饱和羧酸的卤内酯化反应

一些不饱和羧酸的双键上形成卤鎓离子后，在没有空间障碍的情况下，处在适当位置的羧基的羟基氧可背向进攻该卤鎓离子，形成卤代五员环或六员环内酯(五员环优先)。如gama,delta-不饱和酸的卤内酯化反应。

3.1.3 不饱和烃与次卤酸(酯)的加成

次卤酸加成到烯烃上可得到b-卤醇。反应可能经过卤鎓离子中间体，也可能经过碳正离子中间体。一般得到卤素加到低度取代的碳上的产物(服从Markovnikov规则)。

反应示例：苯乙烯与次氯酸叔丁酯的加成。

3.1.4 不饱和烃与N-卤代酰胺的反应

N-卤代酰胺也是由烯烃制备b-卤醇衍生物的常用卤源，其中以N-氯(溴)代乙酰胺(NCA, NBA)和N-氯(溴)代丁二酰亚胺(NCS, NBS)最为常用。

在不同的亲核性溶剂中，产物可能不同。

反应示例：某甾体化合物的beta-卤醇化。

酸的作用在于可以帮助乙酰胺基离去。

二甲亚砜作溶剂时水的存在与否对反应结果影响很大，无水时得到alpha-溴酮，有水时得到反式beta-卤醇。

反应示例：某alpha-溴代酮的合成。

若在N-卤代酰胺与烯烃的反应中加入不同的卤离子，则可生成1,2-异卤素取代产物。

3.1.5 卤化氢对不饱和烃的加成反应

(1)对烯烃的加成

卤化氢对烯烃的加成一般为亲电加成机理，得到Markovnikov产物。

以上机理(离子对机理)可以很好地说明顺式加成产物的生成。

有些反应可得到反式加成产物，可用以下三分子亲电加成机理解释。

反应示例：卤化氢对某些烯烃加成的立体选择性。

可见，能生成稳定碳正离子的底物易发生顺式加成(这些底物更倾向于离子对机理)。

在光照或过氧化物催化下，溴化氢与烯烃发生自由基加成，得到反Markovnikov产物。(与自由基的稳定性有关)

(2)对炔烃的加成

卤化氢对炔烃的加成一般也为亲电加成机理，得到Markovnikov产物。为减少溶剂分子参与反应，可在溶剂中加入相应的卤盐。

3.1.6 不饱和烃的硼氢化-卤解反应

不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反Markovnikov规则的卤化物，是合成一般卤化氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。

B3H6、BH3/THF和BH3/DMS是烯烃常用的硼氢化试剂，而炔烃的硼氢化一般使用儿茶酚(邻苯二酚)硼烷(由儿茶酚与BH3制得)。

反应示例：苯甲酸戊-4-烯酯的硼氢化-碘解。

3.2烃类的取代卤化反应

3.2.1 脂肪烃的卤取代反应

(1)饱和脂肪烃的卤取代反应

饱和脂肪烃反应活性低，但在高温气相条件下，或紫外光照射下，或在过氧化物存在下，可按自由基机理与卤素发生反应，生成卤代烷。

N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条件下制得)也可作为光卤取代反应的卤化剂。反应一般在一定浓度的硫酸中，在光照或Fe2+存在下进行。

(2)不饱和烃的卤取代反应

烯烃双键难以与卤素发生取代反应，所以卤代烯烃一般由炔烃的硼氢化-卤解制备。但炔烃在碱存在下，可与卤素发生亲电取代反应，生成卤代炔烃。

(3)烯丙位和苄位上的卤取代反应

烯丙位和苄位的氢较活泼，在较高温度或自由基引发剂(光照、过氧化物和AIBN等)存在下，可按自由基机理与卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯和卤化铜等进行卤化反应，反应一般在非极性溶剂中进行。

N-卤代酰胺和次卤酸酯是常用的卤化剂，其中前者因选择性高而应用广泛。其自由基卤化机理可表达为(以NXS为例)：

以下反应结果与自由基的稳定性有关。

3.2.2 芳烃的卤取代反应

芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反应，一般为芳香族亲电取代机理，下面以FeCl3催化的苯的氯化为例说明。

底物分子上已有取代基对底物活性和引入卤素的定位规律的影响与其它芳香族亲电取代反应(如Friedel-Crafts反应)一致。

吡咯、呋喃和噻吩等富电子杂环芳烃反应更容易，其反应活性次序为吡咯>呋喃>噻吩>苯。而对于缺电子的吡啶，一般只有在剧烈的条件下或吡啶环上有供电子基时，才能获得满意的反应结果。

亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的(delta+或X+)的含卤素化合物，如卤素/催化剂、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、HOBr、Cl2O、SO2Cl2、CH3CO2Cl、CH3CO2Br、CF3CO2Br、NBS和次卤酸酐等。

上述催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸。

芳烃的氟化一般不采用单质氟，因其反应过于剧烈，常用乙酸次氟酸酐。

也可用XeF2或XeF4(自由基机理)。

但以上方法不及重氮盐置换法应用普遍。

芳香重氮盐置换氟化法(Schiemann反应)：

芳烃的氯化和溴化方法较多，除氯气和溴素外还有很多选择。

对于难以卤化的底物可用更强的卤化剂。

芳烃的碘化可用ICl、CF3COOI等强亲电试剂；使用单质碘时一般要加入氧化剂(硝酸、过氧化氢或乙酸汞等)、碱性缓冲剂(氨水或碳酸钠等)或I-的沉淀剂(HgO或MgO等)，其原因在于碘化后生成的I-使得反应可逆。

Lewis酸催化以及使用N-chloropieriding(catalysed by protonic acid)、CF3COOI等，实际上都是为了使卤原子的电子云密度进一步降低，并使与卤素连接的另一部分容易离去。

3.3羰基化合物的卤化反应

3.3.1 酮和醛的alpha-卤代反应

(1)酮的alpha-卤代反应

含alpha-H的酮，其alpha-H原子可在一定条件下被卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤代。卤代烃、醚和乙酸是常用的溶剂。

这类反应可被酸或碱催化，其反应机理是卤化剂对烯醇式双键的亲电取代(烯醇式对卤化剂的亲核取代)。

酸催化有利于在含供电子基的alpha位形成烯醇式。由于卤素取代基具吸电性，所以对于需要在同一alpha位多卤化的反应一般用碱催化。

碱催化的反应结果与此相反，甲基酮在碱催化下的卤仿反应是典型的实例。

对于某些1,3-二羰基化合物的氯化，可用三氟甲磺酰氯作氯化剂，在有机溶剂中，在有机碱的存在下实现(可单取代，也可多取代)。而用NCS、NBS或溴素卤化，不能取得满意结果。

尽管烯醇的反应活性是双键的105左右，但用卤素卤化alpha,beta-不饱和酮时仍然会发生不可逆的双键加成的副反应。用四溴环己二烯酮作溴化剂可以解决上述“酮的选择性问题”。

其它活性较高的卤化剂还有5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴丙二酰脲、三氯氰脲酸和卤化亚铜/氧化铝等。

反应示例：

(2)醛的alpha-卤代反应

醛可像酮那样，在酸或碱催化下被卤素卤化，但常常发生缩合等副反应。所以，一般是将醛转化为烯醇酯再卤化，如alpha-溴代正庚醛的合成。

另一个有效的方法是用卤素(Cl2或Br2)处理醛的烯醇式的三甲基硅氧醚(参考书[4]，p777)。

5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷也是某些醛的较好的溴化剂。

3.3.2 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应

不对称酮卤化的区域选择性不高，将其转化为烯醇或烯胺衍生物，可提高卤化的区域选择性；用此衍生法还可较好地卤化醛。

(1)烯醇酯的卤化反应

将不对称的酮在酸催化下用乙酸酐或乙酸异丙稀酯转化为相应的热力学稳定的烯醇酯衍生物(或通过蒸馏等方法对酯进行分离)，再卤化，可以提高酮卤化的区域选择性。

常用的卤化剂有卤素和N-卤代酰胺等，而在甾体烯醇酯的卤化中NBS应用较多。

以上反应中，用NBS的收率为70%左右，用NCS的收率为25%左右。

以下机理可能说明NXS(X=Br、Cl)的反应过程。

卤素在烯醇酯双键上的加成可能是卤素卤卤素在烯醇酯双键上的加成可能是卤素卤化的第一步。

碘素的反应与以上机理类似，乙酸亚铊由于能和碘化产生的I-生成TlI而起催化作用。

将氟素通入三氟乙酸钠中生成CF3COOF，后者是很好的氟化剂(直接氟化过于剧烈)。

(2)烯醇硅烷醚的卤化反应

烷基硅氧基的供电子能力较酰氧基强，故烯醇式的烷基硅氧醚容易卤化。

使用硅氧醚的另一个优点是可以通过控制反应条件来控制烯醇双键形成的位置，进而控制卤化的区域选择性。

(3)烯胺的卤化反应

酮的烯胺衍生物比其母体亲核能力强。有些烯胺衍生物异构体的卤化物易分离，这使得烯胺法在酮的卤化中有较多应用。

其反应机理与烯胺的烷基化(stork反应)及酰化类似。

3.3.3 羧酸衍生物的alpha-卤代反应

羧酸衍生物的alpha-卤化一般也是通过烯醇式完成的，其反应机理与酮的卤化类似。酰卤、酸酐、腈和丙二酸酯都可顺利卤化，饱和脂肪酸酯活性虽低，但在强碱的作用下仍可溴化。

3.4醇、酚和醚的卤素置换反应

3.4.1 醇的卤素置换反应

醇的卤素置换反应是获得卤化物的重要方法，常用的卤化剂是氢卤酸和亚硫酰卤、磷酰卤及卤化磷等。实际上，不论是哪种方法，不外乎是先将羟基变成更好的离去基团，然后用卤素进行亲核取代。

(1)氢卤酸(卤化氢)作卤化剂

醇与氢卤酸的反应一般为亲核取代反应。能形成稳定碳正离子的底物可按SN1机理进行，其它反应通常为SN2机理。

醇的活性顺序为叔醇>仲醇>伯醇(SN1)；氢卤酸(卤化氢)的活性顺序为HI>HBr>HCl>HF，低活性的卤化剂可加入Lewis酸催化。

叔胺也可催化这类反应。see RU 2051889, Process for Preparing 2-Ethylhexyl Chloride-1(1993).

(2)亚硫酰卤(卤化亚砜)作卤化剂

亚硫酰卤与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广，如头孢哌酮钠中间体氧哌嗪甲酰氯的合成。

就氯化亚砜氯化而言，在不同的反应条件下，其反应机理不尽相同。

DMF和HMPA可催化醇与卤化亚砜的反应。DMF可与SOCl2反应生成氯代烯铵盐：

该烯铵盐可作为氯化剂实现醇的氯代。

类似地，HMPA与SOCl2的反应产物也是很好的氯化剂，其机理亦与DMF相同。

反应示例：HMPA催化的某伯醇的氯代。

有机碱，如吡啶，可以和卤化氢成盐而提高卤离子浓度，也能提高此类反应速度，该法尤其适用于对酸敏感的底物。

无取代或供电子基取代的芳醛与溴化亚砜共热，可得二溴苄。反应物中存在的微量的溴化氢对醛羰基的加成是反应的第一步。

在无水DMF中，氯化亚砜可将芳醛转化为相应的二氯苄。

(3)卤化磷作卤化剂

三卤化磷和五卤化磷也是转化醇为卤代烷的常用试剂。其反应活性较氢卤酸大，又较少发生重排反应。常用的卤化磷是三氯化磷和三溴化磷，后者可由溴素与磷原位制备。

三卤化磷与醇反应可生成亚磷酸单、双和三酯，之后，卤离子对上述磷酸酯发生取代，置换掉氧亚磷酰片断，生成卤代烷。

与卤化亚砜类似，卤化磷与DMF反应也能生成卤代烯铵盐，后者是高活性的卤化剂，与醇反应可生成构型翻转的卤代烷。

(4)有机膦卤化合物作卤化剂

三苯基膦卤化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X-和(PhO)3POX2等，在对醇进行卤化时，反应活性高，条件温和。这些卤化剂可由三苯基膦或亚磷酸三苯酯与卤素或卤代烷原位合成。

以下为其可能的反应机理，其中卤素取代过程为SN2反应。

上述反应可在DMF或HMPA中进行，可使光学活性的醇转化为构型翻转的卤代烷。也用于对酸敏感的醇的卤化。

三苯基膦与N-卤代酰胺(NXS)的反应产物也以类似机理发生类似反应，适用于对酸不稳定的醇或甾醇的卤化。

(5)其它卤化剂

卤硅烷试剂可在温和条件下将醇转化为卤代烷。

NXS与二甲硫醚反应产物卤代硫鎓盐，对烯丙位和苄位羟基的取代有高度的选择性，反应条件温和，不影响其它伯、仲羟基。

甲磺酸/碘化钠可在温和条件下碘代烯丙位或苄位的羟基，这种选择性可能与碳正离子的稳定性有关。

四甲基alpha-卤代烯胺可在温和条件下将伯、仲羟基以及烯丙位、炔丙位和苄位的羟基转化为卤代烃。其大位阻的类似物则可高选择性地卤代伯、烯丙位和苄位羟基。

其反应机理与DMF催化卤化亚砜卤化反应过程相同。

2-氯-3-乙基-苯并噁唑四氟硼酸盐也以类似的反应机理成为温和的卤化剂。如前列腺素中间体的合成。

3.4.2 酚的卤素置换反应

酚羟基活性低，其卤置换反应必须使用五卤化磷或五卤化磷/氧卤化磷混合物，在较剧烈的条件下进行。对于某些底物也可单独使用氧卤化磷。

三苯基膦卤化物也是转化酚为芳卤化合物的常用试剂。

又例如：

(R)-(+)- and (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenyl phosphino)-1,1'-Binaphthyl(BINAP), Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, P.57; Vol. 67, P.20.

羟基取代卤素形成C－O－P结构是反应的第一步，继之以卤素对C上O的取代(加成消除)。

3.4.3 醚的卤素置换反应

醚可与氢卤酸等物质反应生成卤化物和羟基化合物(醇或酚)，如四氢呋喃与甲醇和氯化亚砜反应生成4-氯丁甲醚。

醚氧原子的质子化一般是反应的第一步，然后是亲核取代反应。

醚键断开后，哪个片断生成醇，哪个片断生成卤化物，取决于其吸电子能力。

BF3、BBr3等Lewis酸也可以类似机理裂解醚键。

see US 4595765, 1986.

三甲基硅卤化物也是温和的卤化剂。

以三甲基氯硅烷/碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物。

3.5羧酸的卤素置换反应

常见的羧酸卤素置换反应是羧羟基的置换和脱羧卤置换。

3.5.1 羧羟基的卤素置换反应：酰卤的制备

羧酸可在一定条件下与亚硫酰卤及卤化磷等卤化剂反应，生成混酸酐-酰卤。

(1)卤化亚砜作卤化剂

卤化亚砜是较为常用的羧酸卤化剂，其优点在于卤化后生成卤化氢和二氧化硫，其本身沸点低、易除去，所以反应后易分离。

此反应对底物中的双键、羰基或酯基等影响较小。可在过量的卤化亚砜中进行，也可以苯或石油醚等作溶剂。

氯化亚砜是由羧酸合成酰氯最常用的氯化剂，它也可与酸酐反应生成酰卤。

反应机理：

以上反应可被有机碱(吡啶或DMAP等)和Lewis酸(ZnCl2等)催化。

(2)卤化磷作卤化剂

在卤化磷中，卤化剂的活性顺序为五卤化磷>三卤化磷>三卤氧磷。五氯化磷常用于活性较小的羧酸，尤其是具吸电子基的芳酸或芳香多元酸的酰氯化。

产物应与三氯氧磷有一定的沸点差，以利分离。

三卤化磷可用于脂肪酸的酰卤化。

三氯氧磷可与羧酸盐反应生成酰氯。

反应机理，以三卤化磷为例。

上述酰卤化反应中，羧酸的活性顺序为脂肪酸>芳香酸(供电子基取代的芳酸>未取代的芳酸>吸电子基取代的芳酸)，这说明羧羟基对硫(磷)的亲核进攻是控制步骤。

(3)草酰氯作氯化剂

草酰氯可在烃类溶剂中以温和条件将羧酸转化为酰氯，此法可避免氯化磷等其它氯化剂对底物中敏感基团的影响。

反应机理：

可见，上例中转化羧酸为钠盐可以避免氯化氢的生成，从而减少对敏感基团的影响。

(4)其它卤化剂

氰脲酰氯(三聚氯氰)可在三乙胺存在下，以温和条件将羧酸转化为酰氯。

与醇的卤化类似，三苯基膦卤化物和四甲基alpha-卤代烯胺也可用于由羧酸制酰卤的反应。

3.5.2 羧酸的脱羧卤素置换反应

羧酸的银盐与溴或碘反应，生成比底物少一个碳的卤代烃，称为Hunsdiecker反应。

对于2-18个碳的饱和脂肪酸而言，该反应一般可获得较好结果，同时，该反应也可用于芳香酸的脱羧卤化。

上述反应中若有水存在则影响收率，甚至导致会失败。用汞盐代替不稳定的无水银盐，在光照条件下，其收率可高于银盐法。实际实施中可用羧酸、过量氧化汞与卤素直接反应，操作简单。

与Hunsdiecker反应相似，羧酸与金属卤化物(LiCl)、四乙酸铅在苯或乙醚等溶剂中反应，生成脱羧氯化产物，称为Kochi改良法。

此反应过程中不发生重排，尤其适用于仲、叔氯代烃及beta-季碳氯代烃的合成。

以下过程可能为其反应机理。

将羧酸与碘、四乙酸铅在四氯化碳中进行光照，可发生脱羧碘化反应。称为Barton改良法。伯或仲脂肪酸的反应一般较好，苯甲酸的反应收率一般在60%左右。

3.6其它官能团的卤素置换反应

3.6.1 卤化物的卤素交换反应

伯卤化物与无机卤化物之间的卤素交换反应称为Finkelstein反应。

以上脂肪族卤化物的反应应为SN2机理。

类似的反应也可发生在芳香族卤化物上。

其反应机理可能为加成-消除。溶剂可以使用DMF、丙酮或二硫化碳等非质子极性溶剂。

Lewis酸可以通过帮助卤素离去而活化卤代烃，所以，加入Lewis酸往往可以促进卤素交换反应。

氟化可用氟化钠、氟化钾、氟化银和氟化剃等，其中氟化钾活性较高、价廉，常用。

氟化锑可选择性地与同一碳原子上的多个卤素反应，而不与单个卤素反应。此特性可用来合成三氟甲基化合物。

18-冠-6醚可显著提高用氟化钾进行氟交换的收率。

3.6.2 磺酸酯的卤素置换反应

将醇羟基转化为活性较高的磺酸酯，可在温和条件下卤代。此法即可避免醇的卤化的副反应，也比卤素交换有效。常用的卤化剂有卤化钠、卤化钾、卤化镁和卤化锂等。

以上饱和碳上的磺酸酯-卤素置换反应应为SN2机理。以下在不饱和碳上的磺酸酯-卤素置换反应应为加成消除-机理。

3.6.3 芳香重氮盐的卤素置换反应

芳香族重氮化合物的卤素置换反应往往可以将卤素引入到直接卤化难以引入的位置。反应是以卤化亚铜为催化剂，相应的氢卤酸为卤化剂进行，称为Sandmeyer反应。

以上反应被认为是自由基机理。

芳香重氮盐的碘置换反应中可不加铜催化剂，只需将重氮盐与碘素直接加热即可。

卤化反应