第三十四章 抗菌药物概述

（一）概念

化学治疗：用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（细菌、真菌、病毒）、寄生虫以及恶性肿瘤细胞，消除或缓解它们所引起的症状叫化学治疗，简称化疗。

化疗药：用于化学治疗的药物。包括三类：

抗病原微生物药：细菌、破例菌、病毒如青霉素—肺炎球菌—肺炎

抗寄生虫药：寄生虫如奎宁—疟原虫—疟疾

抗肿瘤药：肿瘤细胞如阿糖胞苷—肿瘤细胞—急性粒细胞性白血病。

相关知识：

化疗概念的提出是1909年，Ehrlich，德国；临床上第一个使用的化疗药物是磺胺药——氨苯磺胺（Sulfanilamide），其是在德国人Domagk（1935年）发现百浪多息（Prontosil）对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用的基础上而发现的；

青霉素的研制成功是在1940年前后，Fleming于1929年首先发现并报道青霉菌培养液的抗菌作用，Florey，Chain则成功的提炼出青霉素结晶，从而为细菌感染性疾病的化学治疗开创了抗生素的“黄金年代”，并很快在抗肿瘤的化学治疗方面也有新的发现（1942年氮芥成功的治疗淋巴肉瘤，1947年合成了叶酸抗代谢物——氨甲蝶啶，并用于抗癌）。

二十世纪六十年代后，半合成抗生素的研制成为热门。

使用化疗药物时要注意机体、病原体和药物三者之间的相互关系。

（二）机体-药物-病原体三者之间的关系

化疗药的内容与前面所介绍的药物的内容有些不一样，前面所介绍的药物包括两个方面：药效学—药物对机体的作用及作用机理；药动学—机体对药物的外理过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄。今天所介绍的化疗药针对的是寄生于人体的病原微生物、寄生虫、肿瘤细胞，故在用药的时候就存在着机体、病原体和药物三者之间的关系。

药效学

word/media/image1.gifword/media/image2.gif药物 机体

药动学

致 抗

不良 病 病

反应 力 力

耐药性

word/media/image3.gifword/media/image4.gif 药物 病原体

（化疗药） 抗菌作用（病原微生物、寄生虫、癌细胞）

病原体对机体有致病力，机体有免疫系统可以抵御外来物的入侵，对病原体有抵抗力；药物对病原体有抑制或杀灭作用，反复用药会产生耐药性；药疗药的对象是病原体，对于机体来说就是不良反应，但药疗药要到体内发挥作用，必然有一个体内过程。所以在应用化疗药的时候一定要注意到这三者之间的关系。根据这三者之间的关系，一个理想的化疗药应该达到什么条件？

1、高效、速效、强效（作用强大、起作用快、维持时间长）

2、选择性高（对机体毒性小，对病原体作用大）

3、抗药性小；

4、性状稳定，不易被酸、碱、酶等破坏；

5、价廉、使用方便（口服）

但遗憾的是，到目前为止上千种化疗药，没有一处符合以上要求，在我们祖国医学中有一些方剂可以纠正其不完善，如玉屏风散，在杀菌的同时又能提高机体有抵抗力，既能祛邪又能扶正。

（三）化学术语

1、化疗指数——LD50/ED50>3（愈大愈安全）；

word/media/image5.gif 小—窄谱抗菌药—异烟肼（TB）：结核杆菌

2、抗菌谱—抑菌或杀菌的范围

大— 广谱抗菌药—四环素：G+、G-等

3、抑菌剂——磺胺类（抑制微生物生长，繁殖的药物）。

杀菌剂——青霉素类（杀灭微生物的药物）。

抗菌活性——抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。

用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）来表示。

4、化疗指数：是衡量化疗药物安全性的一个指标

LD50 使半数感染动物致死的剂量

word/media/image6.gif = = >3（越大越安全）

ED50 使半数感染动物有效的剂量

5、耐（抗）药性——细菌对药物的敏感性下降，疗效降低，甚至无效。

耐受性：多次使用药物后，机体对药物的敏感性降低。苯巴比妥片1片—2-3片。

6、抗生素后效应（PAE）：抗生素在撤药后其血药浓度低于最低抑菌尝试时，细菌仍受到持久抑制的效应。大多数药物均有。

新进展：PAE原因：（1）细胞壁可逆的非致死性损伤需要一定的时间才能恢复；（2）血药浓度虽低，但药物持续停留在结合位点或胞质周围间隙中；（3）细菌需要合成新的酶类才能生长繁殖。

（四）化疗药的作用机理

复杂，通过干扰病原体的生化代谢过程而发挥作用。

1、细菌的结构

（1）细胞壁：坚韧而有弹性外壳。维持细菌体形态、物质交换、菌体高渗状，

组成：G+ 50-80%粘肽；G-10-20%粘肽

（2）胞浆膜：由害脂质和蛋白质组成的磷脂双分子层，维持正常菌体渗透压、物质交换、物质合成（粘肽，脂多糖）等，细胞膜上含有多种酶。

（3）细胞浆：核蛋白体（蛋白质合成的场所），质粒（与遗传有关）。

（4）核质：不成形的核—新陈代谢、生长繁殖、遗传变异有关。

2、作用机理：

（1）干扰细胞壁的合成：青类、先锋类—干扰粘肽合成—细胞壁缺损—细菌破裂溶解而死亡。

（2）影响胞浆膜的通透性：

多粘菌素、两性霉素—和膜上磷脂结合—通透性增加—重要物质（氨基酸、核酸、糖、盐）外漏死亡。

（3）影响叶酸的合成：叶酸是合成核酸的主要成分

叶酸 叶酸还原酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸— 核酸

磺胺：抑制二氢叶酸还原酶，四氢叶酸生成减少，核酸减少。

（4）抑制蛋白质的合成：蛋白质是由核蛋白体合成的，细胞的核蛋白体由30s 和50s亚基组成的，化疗药可以作用于50s亚基或30s亚基，抑制蛋白质的合成，如氨基甙类作用于50s亚基，氯霉素作用于30s亚基。

（5）影响核酸代谢：DNA和RNA是遗传的物质基础。

喹诺酮类：DNA回旋酶；利福平：RNA多聚酶。

（五）耐药性的产生机理：

1、产生了灭活酶：

（1）水解酶： β内酰胺酶裂解无效

word/media/image7.gifword/media/image8.gif 青霉素 金黄色葡萄球菌

裂解无效

（2）合成酶（钝化酶）

乙酰转移酶

word/media/image7.gifword/media/image8.gif 链霉素 G-有效

结构改变失活

2、菌体内靶位结构的改变：通过结合部位的改变，药物不能与之结合而失效。

青霉素结合蛋白（PBPS）与抗生素的亲和力下降。

3、菌体胞浆膜通透性的改变：阻止药物进入 到细菌体内。如四环素耐药菌通过质粒诱导产生三种新的蛋白质，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入。

4、细菌改变了代谢途径：如磺胺药（1）细菌直接利用了外源性叶酸；（2）细菌体内产生大量有PABA。

所以，除了注意合理应用抗菌药物外，还要通过基因工程、化学结构履行，开发出具有高效、耐酶、易透入菌体内的新型抗菌药。

五、抗生素及其他抗菌药物的临床合理应用原则

问题：药物本身的不良反应；用药不恰当。

1、严格掌握适应症，防止滥用

（1）严格按照适应症——正确的诊断+药物的适应证

（2）和病人的具体情况选用最佳药物，如肝肾功能、年龄、性别等；必要时可进行细菌学诊断和体外药敏试验

（3）病毒性感染或估计为病毒性疾病，不宜使用抗菌药物；

（4）原因未明的发热，除病情危重外，不宜使用抗菌药；（否则会影响诊断）

（5）用量要适当，疗程应充足；

（6）皮肤、粘膜等局部感染，应尽量避免使用青霉素等药物；

（7）肝、肾功能不良或减退时应慎用或禁用主要经肝代谢或肾排泄以及对肝或肾有毒性的药物

2、适当的进行抗生素或其它抗菌药的联合应用

（1）联合应用抗菌药物的目的是：增强疗效，

延缓或减少细菌产生抗药性，

减少某些药物剂量，降低其毒副作用。

①联合用药的指针：单一药物不能控制的严重感染，

单一药物不能控制的混合感染，

感染部位为一般药物不易进入的情况，

长期应用单种药物细菌容易产生抗药性的时候，

长期用药有发生二重感染可能性的时候。

②联合用药的效果：（体外试验的情况是）

约25%是增强作用，60~70%为相加或无关作用，5~10%为拮抗作用。

③临床抗菌药物联用的可能情况及其结果：

可以将抗药物分为四类：Ⅰ类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类

Ⅱ类：静止期杀菌药：氨基甙类、多粘菌素类

Ⅲ类：速效抑菌药：四环素、红霉素、氯霉素

Ⅳ类：慢效抑菌药：磺胺类、TMP

一般说来：

①同类药物不宜联用（青霉素G加氨苄青霉素、磺胺类加TMP例外）

②Ⅰ类 + Ⅱ类 可获增强作用 青霉素+庆大霉素——链球菌感染

③Ⅰ类 + Ⅲ类 可能产生拮抗作用，如肺炎球菌性脑膜炎单用青霉素生存率为79%，青+四环素为21%。

④Ⅱ类 + Ⅲ类 可获增强或相加作用

⑤Ⅰ类 + Ⅳ类 一般无重大影响（青霉素加SD常合用于流脑）

课后练习：

1. 某一化疗药物的半数有效量为60mg/Kg，半数致死量为6g/Kg，最低抑菌浓度为60μg／ml，其化疗指数为( )

A.0.01 B.0.1 C.10　　 D.100

2. 四环素类的抗菌作用机制是( )

A.抑制细菌叶酸的代谢 B.抑制细菌细胞壁的合成

C.抑制细菌蛋白质的合成 D.抑制细菌ＲNA的合成

3. 青霉素的抗菌作用机制是( )

A.抑制细菌核酸的代谢 B.抑制细菌粘肽的合成

C.抑制细菌叶酸的代谢 D.影响细菌胞浆膜的通透性

4. β-内酰胺类的抗菌作用机制是( )

A.影响细菌胞浆膜的通透性 B. 抑制细菌叶酸的代谢

C.抑制细菌核酸的代谢 　　 D.抑制细菌粘肽的合成

5. 大环内酯类的抗菌作用机制是( )

A.抑制细菌蛋白质的合成 　 B.抑制细菌粘肽的合成

C.抑制细菌叶酸的代谢 　 D.影响细菌胞浆膜的通透性

6. 氨基苷类的抗菌作用机制是( )

A.抑制细菌核酸的代谢 　 B.抑制细菌粘肽的合成

C.抑制细菌蛋白质的合成 D.影响细菌胞浆膜的通透性

7. 喹诺酮类的抗菌作用机制是( )

A.抑制细菌DNA的合成 B.抑制细菌粘肽的合成

C.抑制细菌叶酸的代谢 　 D.影响细菌胞浆膜的通透性

8. 磺胺类的抗菌作用机制是( )

A.抑制细菌DNA的合成 B.抑制细菌粘肽的合成

C.抑制细菌叶酸的代谢 　 D.影响细菌胞浆膜的通透性

9. 金葡菌对青霉素Ｇ产生耐药性的机理是( )

A.产生乙酰转移酶 B.产生β-内酰胺酶

C.产生磷酸转移酶 D.产生酰胺酶

10. 细菌对磺胺类药产生耐药性的机理是( )

A.产生乙酰转移酶 B.产生β-内酰胺酶

C.产生磷酸转移酶 D.产生对氨基苯甲酸增多

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药理学讲稿之第三十四章-化学治疗药物概论