皮肤粘膜淋巴结综合征MCLS

（川崎病KD）

川崎病是一种病因未明的血管炎综合症。以幼儿多发，临床特点为发热、皮肤粘膜病损和淋巴结肿大。由于近几年来本病有增加发病的趋势，临床误诊较多，本症早期治疗效果较好。

川崎病不会危及生命但会死于其并发症，通常严重的并发症为心肌梗死，并发症的演变过程：早期心衰—→心律失常—→冠脉扩张—→后期心梗。

一． 病因（具体为以下几种，依据可能不足）

1． 感染：β-溶血琏球菌，EB病毒。

2． 免疫反应：急性期都有免疫失调的情况，可能与一定宿主感染多种病原引发 的免疫介导有关。

3． 其他：与药物，化学元素物质过于敏感有关。

二． 病理变化（分四期）

1． 初期（1－２周）：全身小动脉炎症，可见到冠状动脉外膜中性粒细胞，单核细胞侵润，此为早期表现，程度最轻。

2． 极期（2－４周）：此期最危险，易致死亡，表现为全程血管炎，细胞内膜侵润，此期过后基本形成冠状动脉瘤，血管内膜增生、肥厚，此期过后基本无动脉瘤出现。

3． 肉芽肿期（４－７周）：血管炎症消退，内膜肉芽组织增生，血管内膜肥厚更加进一步。

4． 陈旧期（７周－４年）：瘢痕形成，血管多为冠状动脉狭窄，易致血栓形成－→致使心肌梗死为川崎病致死的主要原因，另可引起动脉瘤破裂（狭窄－→心脏代偿收缩－→动脉壁压力增大－→动脉瘤破裂）

三． 临床表现

发病年龄1个月~13. 8岁,平均2.6岁,中位年龄2. 0岁。发病高峰年龄为1岁, 87·4%患儿<5岁,79·8%患儿<4岁, 67·2%患儿<3岁, 49·3%患儿<2岁,21·5%患儿<1岁。男716例,女391例,男:女=1. 83：1,病程 1－67天，平均6－7天。有流行年份和季节分布特点，春夏多见，除主要表现外，部分患儿出现卡介苗接种部位红肿、肛门周围脱皮脱屑等其他表现,但这些表现较6个主要症状少见,且主要出现在3岁以下小儿,对婴幼儿不典型KD诊断有帮助北京小儿川崎病协作组发热仍是最常见的临床表现,而多形性皮疹取代淋巴结大成为最少见的临床特征。（北京小儿川崎病协作组）

（一） 主要症状和体征

1． 发热：38－40°呈稽留热，持续1-2周。就像SARS必有发热一样，且发热5天以上，抗生素治疗无效。

2． 皮肤粘膜：

（1）皮疹：向心性，多形性，同一期内可有几种皮疹，如荨麻疹样，麻疹样，深红色，猩红热样皮疹，但无疱疹。

（2）肢端的变化：指（趾）呈梭形肿胀，关节酸痛，僵直（类似于类风湿小关节病变的表现），手足硬性水肿（按压较硬），以上为发热期。当体温退后，肢端肛周成块脱皮。

（3）粘膜

①球结膜充血：为干性炎症，无流泪，分泌物可与结膜炎相鉴别。

②口唇干裂，皲裂： 可见到血痂（唇干色红）。

③口腔弥漫充血：可见柯氏斑（与麻疹相鉴别），呈鲜牛肉色。

④舌乳头突起：杨梅舌。（即舌乳头肿胀，发红类似草莓，常见于猩红热）

3．淋巴结肿大：以颈部，颈后单侧多见，无疼痛，无发热，单纯性肿大，可与急性淋巴结相鉴别。

（二）心血管症状

1．心脏炎：可有心肌炎，心内膜炎，心包炎的症状，体征，无特异性。可表现为节律不齐，心衰，杂音，心音遥远等改变，常出现于急性发热期。

2．心血管：主要损害冠状动脉，早期可有收缩期杂音，节律改变。

①冠状动脉炎：发生率为５０％，不出现扩张，只有炎症表现，最轻。

②冠状动脉瘤：第十二天开始出现扩大，８周最明显，急性期发生率高，急性期后基本不出现，表现为冠状动脉扩张大于3mm。

③冠状动脉狭窄：见于第四期，瘢痕形成，表现为心肌缺血，心梗，心绞痛。

冠状动脉瘤并发心肌梗死高危因素

1、冠状动脉瘤的最大直径＞8mm以上

2、冠状动脉瘤形态为囊状、念珠状、香肠状

3、急性期发热持续21天以上

4、急性期单独使用皮质激素

5、发病年龄2岁以下

临床特点：

1、多在休息、安静或睡眠中突然发生（占63％）

2、多表现为休克、强烈哭叫、胸痛、腹痛、呕吐 等消化道症状，婴儿主诉胸痛者少（可能与年 龄有关），亦可表现呼吸困难、心力衰竭、心 律失常；

3、无症状者占较大比例（占77％，73/95），此 为川崎病并发心肌梗死的特征；

4、心肌梗死的预后与再梗死次数及冠状动脉阻塞 部位有关。

（三）其它系统

1．泌尿系统：脓尿，尿蛋白；

2．消化系统：肝功能改变；

3．脑：无菌性脑炎。

四．实验室检查

１．血象：早期白细胞达2.0×109/L；血小板正常,但在2周后可增达300×109/L以上；ESR增高，CRP（C反应蛋白）增高；抗O正常。

2．心脏：二维彩色心动图显示冠状动脉扩张或冠状动脉瘤。

（1）异常Q波Q/R比例＞0.3QS波形

（2）冠状动脉主干正常内径：4周-3岁为2.5mm，3-9岁为3mm，9-14岁为3.5mm。冠状动脉扩张是指内径大于正常范围或冠状动脉与主动脉根部内径之比>0.3。

（3）冠状动脉扩张分级：0级:正常范围;1级:<4.0mm;2级:4-7mm,此级最常见;3级:≥ 8mm,可累及主干1支以上,最重的呈球形。冠状动脉瘤：冠状动脉扩大3-5mm，直径>6mm或呈球形，纺锤球样改变。

五．诊断标准

1．发热5天以上；

2．手足症状：末端梭形肿胀，热退脱皮；

3．皮肤多形红斑；

4．粘膜改变：口腔粘膜牛肉色，球结膜充血；

5．口唇干裂，杨梅舌；

6．非化脓性颈部淋巴结炎。

包括发热在内共有5条，无需实验室支持即可确诊，如有B超提示冠状动脉改变，包括发热在内共有4条即可，但此时要排除其它疾病：如风湿热（抗O增高）。6条可概括为：发热+皮肤+粘膜+淋巴结+口舌+手足。

早期诊断不完全性川崎病

典型川崎病是指不明原因发热5d以上，且具备其他5项主要临床特征中的4项或4项以上。而不完全性川崎病则是指发热5d以上，其他主要临床表现仅符合3项或2项，但超声心动图证实有冠状动脉(简称冠脉)病变。不完全性川崎病的诊断又分两种情况:(1)如果超声心动图显示冠脉瘤或冠脉中度扩张，可确诊为川崎病，给予静脉免疫球蛋白(IVIG)治疗;(2)如果冠脉轻度扩张或冠脉壁辉度增强、血管腔形态异常或左室壁节段性运动异常(提示局部心肌供血不足)，则拟诊为川崎病，同样给予IVIG治疗。上述的不完全性川崎病诊断以冠脉病变作为必要条件，虽然有效避免了川崎病临床诊断的扩大化，但也造成对部分不完全性川崎病的漏诊。因为在川崎病急性期，冠脉瘤形成及冠脉扩张并不多见。超过半数的川崎病患儿，整个病程中冠脉并没有显著的超声心动图所显示的形态改变。此外川崎病缺乏具有确诊意义的临床特征和特异性实验室检查项目，主要临床表现也不是在病程的同一时点呈现，因此不完全性川崎病的早期诊断颇为困难。近年来，通过对确诊病例的流行病学分析，下述临床和实验室特点有助于不完全性川崎病的早期诊断。临床特点 :(1)不完全性川崎病在<6个月的婴儿更多见。少数小婴儿临床仅表现为发热。对于<6个月、发热持续7d以上，同时有系统组织炎症的实验室指标而不能用其他发热疾病解释时，应做超声心动图检查;(2)“易激惹”，即不能安抚的烦躁、哭闹不安。这种“激惹”现象较其他炎症疾病更突出;(3)主要临床表现的一些特点:颈淋巴结肿大仅限于胸锁乳突肌前沿。球结膜充血时，出现虹膜周围环状无血管区。口腔粘膜可高度充血但罕见溃疡;(4)接种卡介苗部位再现红斑硬结;(5)急性期阴囊和(或)腹股沟皮肤潮红，亚急性期阴囊和(或)腹股沟出现脱皮;(6)尿道口勃膜充血;(7)可有轻度虹膜睫状体或前葡萄膜炎(裂隙灯下可见前房漂浮细小絮状物);(8)病程中出现不能用其他疾病解释的心脏杂音、心包积液或充血性心力衰竭;(9)出现其他部位(非冠状动脉)中型动脉瘤。实验室点:(1)C反应蛋白(CRP)显著增高>30m g/L;(2 )血沉(ESR)显著增快>40m m/h;(3)发病7d后血小板计数显著增多超过450 x 109/L，此为川崎病的典型实验室特征;(4)急性期白细胞计数增多杂15 x 109/L，以成熟及未成熟的粒细胞为主;(5)不明原因的贫血;(6)低白蛋白血症，≤30 g/L;(7)血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高;(8)无菌性脓尿，尿WBC计数≥10/高倍视野。不完全性川崎病的实验室检查特点与典型川崎病很相似。上述实验室检查指标虽然是非特异性的，但对确定和排除疑似患儿很有帮助。例如发病7d后，血小板计数和ESR,CR P均正常的患儿，川崎病的可能性不大，新近美国心脏病协会的专家提出一项新的指导性规则，用来帮助临床医师诊断不完全性川崎病:患儿不明原因发热>5 d，仅符合2或3条川崎病主要临床特征，应警惕不完全性川崎病可能。首先观察CRP和ESR变化，如果CRP≥30mg/L,ESR≥40 mm/h，再加上3项以上的其他实验室指标(如上述)符合川崎病特点，即可拟诊不完全性川崎病，需做超声心动图检查，并给予IVIG治疗。如果其他实验室指标<3项符合，首先行超声心动图检查。超声心动图显示冠脉有病变则拟诊为不完全性川崎病，给予IVIG治疗。超声心动图未显示冠脉病变且仍发热，重复超声心动图检查。如果自行退热，则川崎病的可能性不大。如果实验室检查CRP <30m g/L,ES R<40m m/h，应临床密切观察，每天检测CRP变化。如果退热后指趾端出现典型脱皮，临床即拟诊为不完全性川崎病，应行超声心动图检查判断有无冠脉扩张。如果热退后无典型指趾端脱皮，则可排除川崎病。对那些不明原因发热5d以上，并伴有川崎病主要临床表现中任何一项的儿童，均需与川崎病进行鉴别诊断。

冠状动脉瘤的高危病儿（日本KD方案）

1、 白细胞>12×109/L；

2、 血小板>350×109/L；

3、 CRP强阳性；

4、 红细胞压积<0.35；

5、 血浆白蛋白<35g/l;

6、 年龄≤12个月；

7、 男性

生病7天内计分大于4分为IVGG适应症

六．治疗

治疗目的 控制全身血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞。

1．阿斯匹林：发病第一周给药比在以后给药动脉瘤发病率要下降，但需剂量较大：每天30-50mg/kg，甚至达到每天50-100mg/kg ，常用前者剂量，一般用到热退后减量至5mg/kg.d

顿服，持续用药至症状消退，皮疹、手足、ESR正常，一般需用1-3个月。

2．丙种球蛋白：静脉用，10天内用效果最好。如与阿斯匹林兼用，动脉瘤发病率可明显下降，愈早用愈好，机理：GG封闭了血液中单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的IgFc与IgFc受体的免疫反应；GG可使抗独特型抗体（idiotype）修复（抗原进入机体后导致特异性抗体的产生，当达到一定量时将引起抗Ig分子独特型免疫应答的稳定平衡）提供某种特异性抗体，中和抗原（毒素）作用

GG抑制PDGF（血小板源生长因子）－PDGF受体途径的激活有关。美国美国心脏协会（AHA）提出川崎病患儿全部均使用IVGG疗法。日本川崎病研究组IVGG疗法适应症:冠状动脉瘤的高危病儿。目前我国多主张早期（发病7天内）应用。IVGG疗法的效果：单用阿司匹林组，急性期冠状动脉扩大性病变发生率为35％～45％；阿斯匹林和IVGG连用组, 发生率为15％～25％。已形成冠状动脉瘤者, 采用IVGG组动脉瘤退缩有较单用阿司匹林组早的倾向。

具体有下列几种用法：

①经典用法，即理论上的用法：400mg/kg.d×5天；

②大剂量法：1.0g/kg.d×2天,此法临床最常用，最经济，一般第一天后可退热；

③特大剂量法：2.0g/kg.d×1天，此法对发病5-7天的病人，用此剂量可迅速控制急性期炎症。

以上几种用法特别是大剂量用法，使用时应注意速度，尤其是30分钟内应密切观察，注意有无心功能不全及过敏反应。

IVGG不反应者（nonresponders，耐药）大剂量IVGG治疗KD后发热（>38℃）持续48小时者。

KD对大剂量IVGG耐药的判断：

1、发热不退（>38℃）

2、CRP不下降

3、白细胞数（尤其中性粒细胞）不下降

4、血浆白蛋白降低（尤其<30g/l）

5、血小板数不减少

6、血FDP－E/D二聚物和β2－微球蛋白不下降

7、UCG：冠状动脉辉度增强

另：川崎病对IVIG治疗无反应的处理（中华儿科KD专题）

在川崎病早期，给予IVIG治疗后36h 发热不退(体温> 389C)或退热2一7d后再现发热并伴至少一项川崎病主要临床特征，称之为IVIG无反应型。约10%的病例为此类型。IVIG治疗无反应是并发冠脉瘤的高危因素。对IVIG治疗无反应时建议进行下述处置:(1)追加IVIG 1一2 g/kg,一次静脉滴注;(2)如果发热仍不退，采用GCS治疗。常用甲泼尼龙冲击治疗，剂量20一30 mg/ (kg·d)，一次静脉滴注，连用1一3d(视退热情况而定)。然后改为泼尼松2mg/(kg"d)，分次口服。复查血清CRP正常后，即减为1 mg/ (kg " d)，两周内逐渐减量至停药。或甲泼尼龙2 mg/(kg "d)，分3次静注。热退并且CRP改善后甲泼尼龙改为口服，逐渐减量停药。亦可直接口服泼尼松治疗，剂量1 -2mg/(k g ·d)，热退后逐渐减量，用药4一6周。GCS治疗可加重血液高凝状态，必须与阿司匹林合用。大剂量GCS冲击治疗时，建议使用肝素抗凝并行超声心动图监测和血压检测。如果已有冠脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼龙静注或口服泼尼松治疗;(3)如果应用GC。治疗发热仍不退，可加用乌司他丁(中性粒细胞弹性酶抑制剂)或肿瘤坏死因子。(TNF-a )单克隆抗体(Infiximab)等特异性炎症细胞因子抗体治疗。乌司他丁常用剂量为5000U/kg，缓慢静脉注射，每日3一6次，连用1一3 d。

3． 其它:①VitE：20-30mg/kg.d ；②潘生丁（双密达莫）：3-5mg/kg.d；③皮质激素：使用它有双面性，正面是减轻炎症，减少冠状动脉损害，负面的是有血栓形成，妨碍冠状动脉恢复。主要是早期高热时用，使用时应注意不到万不得以不单独用，应和阿斯匹林联用。④有心肌损害可加用ATP,Co-A等辅助治疗。以上几种用药主要用于冠状动脉扩张长时间用阿斯匹林至冠脉内径<3mm者。

川崎病能用糖皮质激素(GCS)的问题

GC S 已不再是川崎病治疗的禁忌。近来许多文献报道，GCS合用阿司匹林治疗川崎病，可缩短病程，有助于预防冠脉损害，但缺少大样本随机双盲的研究资料。目前对GCS应用较为一致的观点是一般不作为治疗川崎病的首选药物。如果合并较为严重的心脏炎伴心功能不全，或无法得到大剂量免疫球蛋白以及对IVIG治疗不反应且病情难以控制时，可考虑与阿司匹林和双嚓达莫(潘生丁)合并应用。由于IVIG价格昂贵，并不能完全有效地预防冠脉病变，治疗川崎病的新方法，正在积极探索中。目前美国进行的一项多中心随机双盲临床研究，将为GCS治疗川崎病的有效性提供更多信息。

4． 经以上治疗要随访半年至一年，有冠状动脉扩张者需长期随访，每半年至一年做一次超声心动图直至冠脉扩张恢复。

川崎病