六种动脉粥样硬化标志物的研究进展
发布时间：2023-09-07 15:01:47
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种动脉粥样硬化标志物的研究进展
季茳，张春妮
（南京军区南京总医院解放军临床检验医学研究所检验科，江苏南京２１０００２）
关键词：动脉粥样硬化；
心血管疾病；
标志物；
同型半胱氨酸；Ｃ反应蛋白；３纤维蛋白原；载脂蛋白Ｂ；
载脂
蛋白Ａ－Ｉ；脂蛋白相关磷脂酶Ａ２；微小核糖核酸
中图分类号：Ｒ５４１．４；Ｒ４４６
文献标识码：Ａ
支章编号：１００６．１７０３（２０１２）０１－００５９－０４
荐对ＨＨｃｙ患者用叶酸或其它维生素治疗来预防冠心病，而只是作为患者存在冠心病的一个预测标志物。
２
心血管疾病（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）占全球致死疾病的５０％，是西方国家的主要死亡原因¨１。近年来，由于国人饮食与生活习惯的改变，动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）在我国的发病率和死亡率均逐年上升且呈“年轻化”趋势。１９９９年，Ｒｏｓｓ拉１提出了“Ａｓ是一种炎症性疾病”的学说，认为Ａｓ是源于内皮功能障碍的慢性、进行性、炎症性疾病，其形成因素包括细胞聚集和增殖、斑块形成、血管重塑、炎症反应及纤维组织增生导致的血管病变等。因为早发ＡＳ总是出现在ＣＶＤ发展之前，所以相关的标志物的检测非常重要。本文就几种与ＡＳ相关的标志物及其研究进展加以综述。
１
Ｃ反应蛋白
ｒｅａｃｔｉｖｅ
Ｃ反应蛋白（Ｃｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）主要在肝脏中产
生，可激活补体系统和中性粒细胞，在人体先天免疫应答中有重要作用。ＣＲＰ在ＡＳ形成和斑块损伤等起作用，包括粘附分子的表达、ＮＯ的诱导、变化的补体功能和内在纤溶的抑制作用。研究表明，ＣＲＰ可致细胞黏附因子（ｃｅｌｌ
ａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅ—
ｃｕｌｅ，ＣＡＭ）的表达增加，ＣＡＭ表达在ＡＳ的损伤中起正调节作用，从而引起一系列继发反应归４…，最终形成ＡＳ斑块。ＣＲＰ在预测ＣＶＤ方面具有特异性，如果ＣＲＰ的水平小于１．Ｏｍｇ／Ｌ，可以考虑有较低的ＣＶＤ危险；如果ＣＲＰ的水平在１～３ｍｇ／Ｌ之间，会有中等危险；如果ＣＲＰ大于３ｍｇ／Ｌ，则显示高危险性。已有临床研究提示，血清ＣＲＰ水平增高是冠心病（ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｈｅａｒｔ
同型半胱氨酸
同型半胱氨酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｈｃｙ）是体内蛋氨酸代谢的中间产物，是一种含硫胺氨基酸。血浆Ｈｃｙ水平与饮食中叶酸、维生素Ｂ６和Ｂ１２的摄入呈负相关。１９６４年Ｇｉｂｓｏｎ等‘３１首先报道了高同型半胱氨酸血症（ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ，ＨＨ—ｃｙ）与血管性疾病和血栓形成相关。ＭｃＣｕｌｌｙ【４ｏ于１９６９年提出了ＨＨｃｙ在Ａｓ形成中起重要作用。ＨＨｃｙ致ＡＳ的机制有多种，主要与损伤血管内皮、激活炎症通路、刺激平滑肌细胞增殖、激活凝血因子和血小板功能障碍介导的血栓形成有关。研究表明，ＨＨｃｙ与心肌梗死、其他急性冠脉综合征（ａｃｕｔｅ
ｏｎａｒｙ
ｃｏｔ．
ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＨＤ）的独立危险因素¨“；血清或血
浆中ＣＲＰ浓度增高会导致ＣＶＤ、ＡＳ等病症的出现，且有高复发危险¨２ｏ；ＣＲＰ还可以有助于ＡＣＳ、急性心肌梗死的预后诊断。美国ＦＤＡ在１９９９年批准用超敏ＣＲＰ（ｈｓ—ＣＲＰ）作为Ａｓ的预测指标。对８２５例ＡＣＳ患者的随访结果表明，ｈｓ．ＣＲＰ水平能独立预测冠脉疾病患者未来心血管事件的严重性，并与ＡＣＳ中冠脉复杂病变的数量相关¨…。Ｏｈｔａｋｅ等¨４１人用电子束计算机断层摄影术检测７４例ＣＨＤ患者的冠状动脉钙化（ｃｏｒｏｎａｒｙ
ａｒｔｅｒｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）、周期性冠状事件、早期冠状动脉综合
征、颈动脉狭窄、中风以及心力衰竭的发展相关ｂ“。Ｔｓａｉ等¨ｏ检测Ｈｃｙ水平对鼠动脉平滑肌细胞的影响，发现
０．１ｍｍｏｌ／Ｌ
ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＣＡＣ）分数及间隔１５个月对５６
Ｈｃｙ可使鼠动脉平滑肌细胞的脱氧核糖核酸合成例做第二次检测以评估ＣＡＣ的进展。
在横向研究中，ｈｓ—ＣＲＰ是ＣＡＣ的独立危险因素。在前瞻性队列研究中，ＣＡＣ的进展与ｈｓ．ＣＲＰ、纤维蛋白原和血清钙水平在单变量分析中密切相关；而阶梯式多元回归分析则显示，只有ｈｓ—ＣＲＰ在ＣＨＤ的进展中可作为独立危险因素。邵挥戈¨副等的研究证实，载脂蛋白Ｅ基因敲除小鼠（ＡｐｏＥ－／－）的ｈｓ—ＣＲＰ显著高于对照组，ＣＲＰ促进ＡＳ斑块形
升高２５％。通过应用流式细胞仪检测Ｈｃｙ诱导的血管平滑肌细胞凋亡，发现Ｈｃｙ诱导人血管平滑肌细胞凋亡的时间及浓度依赖性增加，是致ＡＳ及斑块不稳定性的机制之一旧ｊ。更多的Ｈｃｙ致Ａｓ的发病机制的研究还在探索之中。
至于经叶酸和维生素Ｂ。及Ｂ，：治疗后Ｈｃｙ水平的降低与心血管危险事件减少之间的关系目前仍有争议，因此并不推
收稿日期：２０１１－０８埘；修回日期：２０１１－１２．１９
基金项目：国家自然科学基金（ＮＳＦＣ３０９５０１００）
作者简介：季茳（１９８２一），女，本科，技师。Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｉｊｉａｎ９１２３＠１６３．ｃｏｎ
通讯作者：张春妮（１９６３～），女，主管技师，南京军区总医院检验科副主任。Ｅ．ｍａｉｌ：ｚｃｈｕｎｎｉ２７＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
万方数据
成、破裂，同时对心血管疾病临床症状的产生起着重要的作用。有研究显示在临床症状不明显的ＡＳ中，ＣＲＰ的预测能力是有限的ｍ。“。有研究表明ｍ］，ＣＲＰ在促进Ａｓ过程中并不扮演直接角色，而是作为血管炎性和ＡＳ存在的标记。尽管有不同的论点，但大多数证据仍赞成ｃＲＰ对ＡＳ预后的评估价值。
３纤维蛋白原
纤维蛋白原（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ，ＦＩＢ）是由肝脏生成的蛋白质，在血浆中的浓度大概在２００～４００ｍｇ／ｄＬ。ＦＩＢ参与Ａｓ炎症反应的分子通路。ＦＩＢ通过糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ绑定活性的血小板，造成血小板聚集。增加的ＦＩＢ水平促进纤维素形成以及增加血浆粘度。对青少年罹患ＣＨＤ危险的研究显示¨…，青少年时期高ＦＩＢ水平与中年时期的亚临床ＡＳ密切相关。亚临床的ＡＳ主要包括ＣＡＣ和颈动脉内膜增厚，但是这种联系会随着年龄的增长而减弱。临床前瞻性研究与流行病学资料支持ＦＩＢ是ＣＶＤ的独立危险因素，一些离体细胞水平研究Ⅲ１也证实ＦＩＢ或纤维蛋白降解产物有促ＡＳ作用。对１５４２１１例受试者的关于ＦＩＢ与ＣＶＤ关系分析旧ｕ显示，健康成年人的血浆ＦＩＢ水平与ＣＨＤ及其他ＣＶＤ死亡有中等强度的关联，血浆ＦＩＢ水平每升高ｌｇ／Ｌ，这些事件的风险增加１倍。根据近期研究，ＦＩＢ对临床和亚临床ＡＳ的预测和早发ＡＳ患者是有价值的旧“。但是高水平的ＦＩＢ是致病因素还是ＡＳ和血栓的反映仍是争论的话题。无论如何，改善ＦＩＢ的含量都是预防ＣＨＤ的有效措施之一。
４
脂蛋白Ｂ、载脂蛋白Ａ—Ｉ及其比（Ａｐｏ
Ｂ／Ａｐｏ
Ａ—Ｉ）值血浆中极低密度脂蛋白（ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，
ＶＬＤＬ）、中间密度脂蛋白、大而轻的低密度脂蛋白和小而密的
低密度脂蛋白分子（ｓｍａｌｌ
ｄｅｎｓｅｌｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｓｄ－
ＬＤＬ）中均含１分子的载脂蛋白Ｂ（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ
Ｂ，Ａｐｏ
Ｂ），
因此，ＡｐｏＢ总浓度可反映潜在致ＡＳ颗粒总和，这些颗粒中含有的ＡｐｏＢ可导致它们留于动脉壁上。高水平ＡｐｏＢ可导致ｓｄ—ＬＤＬ数量增加，促进炎症反应和斑块生长，还可通过抑制纤溶系统，刺激炎症反应及产生细胞因子来增加ＡＳ的风险。即使ＬＤＬ胆固醇正常，ＡｐｏＢ升高仍然表明Ａｓ的风险增高心…。ＡｐｏＢ致Ａｓ作用较强，临床还可作为反映调脂药物疗效的指标。
载脂蛋白Ａ—Ｉ（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＡ—Ｉ，Ａｐｏ
Ａ—Ｉ）是由高密度脂蛋白（ｈｉｇｈ
ｄｅｎｓｉｔｙ
ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ＨＤＬ）胆固醇组成的结构蛋
白。ＨＤＬ能将过剩胆固醇转运回肝脏，也具有抗炎、抗氧化及抗冠状ＡＳ作用。
ＡｐｏＢ、Ａｐｏ
Ａ．Ｉ的含量及其比值反映了血浆中抗Ａｓ和促
Ａｓ因素的平衡。预期的临床实验报道ＡｐｏＢ和ＡｐｏＡ—Ｉ是ＣＨＤ危险的重要预报因子‘““。Ｄｉｒｉｓａｍｅｒ发现‘冽ＡｐｏＢ和
ＡｐｏＢ／Ａｐｏ
Ａ－Ｉ是预测儿童早发ＣＨＤ的有效指标。但也有
临床实验表明，ＡｐｏＡ—Ｉ与ＣＨＤ病变指数和积分无相关性‘…。
对脂蛋白相关死亡危险性研究显示，Ａｐｏ
Ｂ／ＡｐｏＡ—Ｉ比
值作为脂蛋白相关的血管疾病危险指数是所有缺血性事件中
万方数据
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最特异的指标嵋“。针对吸烟、饮酒、运动、饮食习惯、腹部肥胖、高血压、糖尿病、心理因素以及高ＡｐｏＢ／Ａｐｏ
Ａ－Ｉ比值这
九种ＣＨＤ主要危险因素，一项对涵盖５２个国家受试者的研
究旧１发现：无论种族、地区和性别，高ＡｐｏＢ／Ａｐｏ
Ａ—Ｉ比值占
总人群归因危险度达５４％，提示Ａｐｏ
Ｂ／Ａｐｏ
Ａ－Ｉ比值对ＣＨＤ
有很高的风险预测价值。Ｊｕｎｙｅｎｔ以及Ｋｅｕｌｅｎ等旧“１在对家族性混合性高脂血症患者分析后发现，ＡｐｏＢ、ＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ—
Ｉ与颈动脉内膜中层厚度相关，是颈动脉内膜增厚的独立预
测因子。
５脂蛋白相关磷脂酶Ａ２（Ｌｐ—ＰＬＡ２）
脂蛋白相关磷脂酶Ａ２（Ｌｐ．ＰＬＡ２）是磷脂酶Ａ２超家族的一个亚类，相对分子质量为４５．４ｋＤ，是一类能催化脂蛋白和细胞膜上的甘油磷脂二位酰基酯键水解，而产生氧化游离脂肪酸（ｎｏｎｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＮＥＦＡ）和溶血磷脂胆碱（１ｙｓｏ—ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＬＰＣ）的酶族。人血浆Ｌｐ—ＰＬＡ２主要由成熟的巨噬细胞、Ｔ淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞合成和分泌，这些炎症细胞都在Ａｓ中起关键作用。释放入血后，Ｌｐ—ＰＬＡ２以与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中８０％通过ＡｐｏＢ与ＬＤＬ结合，其余的２０％则通过其他的载脂蛋白与ＨＤＬ以及ＶＬＤＬ结合。Ｌｐ—ＰＬＡ２在ＡＳ的进程中的作用有两面性：Ｌｐ—ＰＬＡ２对有促炎症反应的ＬＤＬ的分解作用表明其有抗Ａｓ的作用，但其生成ＬＰＣ和ＮＥＦＡ的作用，又致ＡＳ的形成。
Ｇａｒｚａ等Ｈ副的调查结果表明，ＬＰ．ＰＬＡ２与ＣＶＤ显著相关，且可指导ＣＶＤ危险分级。ＩＪｉ等¨列的研究也显示，Ｌｐ．
ＰＬＡ２是急性心肌梗塞的危险因素，与严重心脏意外事件独立相关且具有等级评估意义。ＭａｒｓｈａｌｌⅢ１结合相关临床试验和前瞻性的流行病学研究证实Ｌｐ—ＰＬＡ２水平升高与未来的冠状动脉事件和中风有关，Ｌｐ—ＰＩＡ２已被证明是ＣＶＤ的独立危险因素。Ｂｒｕｎｅｅｋ研究数据表示口“，增加的Ｌｐ—ＰＬＡ２活性与代谢综合征和ＣＶＤ有联系，但是与非ＣＶＤ死亡率无关。
６微小核糖核酸（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）
微小核糖核酸（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类长约２２个核苷酸的非编码单链小核糖核酸分子。ｍｉＲＮＡ通过与靶ｍＲＮＡ３’端非翻译序列完全或部分互补结合，导致靶ｍｉＲＮＡ降解或转录后翻译抑制从而调控靶基因的表达。已有研究结果表明，ｍｉＲＮＡ在心血管系统中有特异性表达，它参与血管新生、
内皮功能调节等，在心血管系统的发育和生理功能的维持方面发挥重要作用。目前与心血管的关系研究最多的是ｍｉＲ一２２１／２２２，已有的研究表明ｍｉＲ－２２１／２２２在血管生成中发挥了重要作用”…，抑制ｍｉＲ－２２１的功能可能具有抗Ａｓ的作用。
Ｊｉ等＂¨研究表明，通过抑制ＶＣＡＭ一１的表达，ｍｉＲ．１２６在Ａｓ的发展中起保护作用。Ｆｉｃｈｔｌｓｃｈｅｒｅｒ等ｂ引对冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的研究中发现，血浆中有多个异常表达的ｍｉＲＮＡ，也进一步说明了ｍｉＲＮＡ在ＡＳ的发生发展中可能发挥着重要作用。
Ａｎｇｌｌ是肾素－血管紧张素系统中重要的生物活性肽，其 