已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面

张震 陈海峰

审评四部审评八室   张震  陈海峰

    关键词：已有国家标准，原料药，生产工艺，中试放大。
    摘要：本文就已有国家标准原料药中试放大研究中反应设备、溶剂、原材料级别的改变对反应路线、收率和产品质量的影响进行了简单阐述，对中试生产的重要性进行了说明。

    中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。中试放大是药品研发到生产的必由之路,也是降低产业化实施风险的有效措施。文献报道的药物的合成工艺多为实验室工艺，为科研人员的进行科学研究所采用的工艺。在药物的研发初期申报单位所采用的合成工艺多在文献工艺的基础上进行研究，但该工艺在产业化生产时仍需进行很多改进。中试放大是联结二者的桥梁，可为产业化生产积累必要的经验和试验数据，具有重要意义。
    已有国家标准的原料药在申报时，原则上要求提供中试以上规模样品的研究结果。但在实际的申报中，很多申报单位仅进行了实验室规模样品的试生产，或仅将实验室规模进行了成比例的简单放大（几何放大），忽视了中试放大生产中可能会产生的新问题，有可能会给将来实际生产带来很多不必要的麻烦。例如：如果在规模化生产时发现原工艺行不通，则还需要以补充申请的形式对原工艺进行修改；同时，工艺的改变还会带来产品质量和稳定性的相应改变，也需进行相应的研究，甚至还需要对原质量标准进行修改，造成时间上和经济上较大损失。
    中试放大时，可能会出现实验室规模生产不会出现的现象、问题，这统称为放大效应。放大效应的存在使得许多在小规模条件下很容易实现的操作或很容易纠正的错误有时会变得非常复杂，需要进行深入探索改进。
    个人认为已有国家标准原料药工艺中试放大时应注意以下几点方面，并应进行相应的研究。
    1、反应设备的改变对反应条件的影响：实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器耐酸碱，耐骤冷骤热，热量传导容易；而中试以上规模生产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢反应设备耐酸碱能力差，反应液过酸过碱可能会产生金属离子，因而需研究金属离子对反应的干扰；而搪瓷反应器热量传导较慢，且不耐骤冷骤热，加热和冷却时皆应程序升温或降温以避免对反应设备的损坏，这些变化会对反应时间、反应温度等质控参数产生影响，应研究重新确定反应条件，并研究这些变化对反应产物收率、纯度的影响。
    2、反应溶剂的选择、改变和革除：中试生产时所用的溶剂可能会与小试工艺及文献所用的溶剂有所不同，中试时应研究尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂，应探索溶剂改变对反应进程、反应速度和收率的影响。另外，由于已有国家标准的原料药一般都直接申报生产，没有临床完善的时间，因而如果原工艺中有一类溶剂，应在中试生产的初期就要尽量研究革除。
    3、搅拌与传质：小规模生产时由于反应物的体积较小，普通的电磁搅拌器或电动搅拌器即可很容易实现反应物的均质。而中试研究时由于反应物的体积成百倍的增加，简单搅拌可能不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性，很可能会造成反应时间的变化、副产物的增加。因而应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品纯度的影响。
    4、热量传导：实验室规模时热量的传导很容易实现，普通的水浴和冰浴即可实现物料的加热和冷却。中试放大时，随着反应容器的增大、搅拌的不均匀，反应器不同位置会产生热量的不均衡，反应温度的不相同，从而影响反应的时间和产品质量，需提高供热/冷设备的功率和效率，并严格检测反应器中不同位置的反应温度，以尽量减少影响。另外，规模不同甚至可能会使热量需求的方向发生改变，需要特别注意。例如同一个反应，小规模生产时由于样品的量少，反应器内部的热量容易散出，使反应进行缓慢，因而可能要对反应容器进行保温；但在中试时，反应容器内部的热量可能不能及时散出，因而可能需要通冷却水来取走反应热。
    5、所用原材料、试剂、溶剂级别的改变对反应的影响：小规模生产的原材料、试剂、溶剂的纯度级别较高，一般采用分析纯或化学纯的产品；而规模化生产时出于成本的考虑，一般采用工业级的原材料。原材料级别、纯度的改变可能会对终产品的纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应的进行，因而一定要在中试时进行不同级别原材料的替代研究，有时还需要重新进行成本的核算。
    6、新生成杂质的研究与控制：由于上述原材料级别和各反应条件的改变，产物中可能会产生小试工艺及原国家标准中没有的新杂质，需要重视，并在中试研究中重点对该问题进行研究。如果该新杂质的量较大，还需要对该杂质进行定性研究以分析其产生的原因，并进一步研究减少其生产量。必要时还需要在国家标准的基础上制定注册标准以控制新增杂质，同时还需考虑新杂质的安全性问题。
    7、有机溶剂残留量控制：实验室生产时样品的干燥一般采用红外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，产品的有机溶剂残留量控制很容易实现；而中试及生产规模的样品一般采用普通干燥箱或自然干燥，因而需要重新考察中试以上产品的有机溶剂残留量是否合格。
    8、晶型控制：由于终产品量的不同，中试样品与小试样品精制时的容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能有所不同，因而产品的晶型可能也会有所改变。对于制剂为口服固体制剂的原料药，尤其是难溶性药物，应考察中试和小试时样品的晶型是否一致。
    9、三废处理：实验室规模的三废产生量较小，容易处理；中试以上规模生产时三废的生成量成百倍、千倍的增加，需进一步研究三废的循环利用和无害处理，以降低成本和减小对环境的污染。
   
    以上是已有国家标准原料药中试生产中需要注意的几个方面，一些问题和解决的方法同样适用于新药的中试放大研究，希望能引起申报单位的重视，积极主动地深入进行中试研究。

已有国家标准原料药中试放大中需要注意的几个方面