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发布时间：2023-10-30 14:00:41

中华妇幼临床医学杂志（电子版）２０１７年８月第１３卷第４期　・述评・　骨髓间充质干细胞治疗缺氧缺血性　脑损伤的研究现状　郑臻母得志　【摘要】骨髓间充质干细胞（ＢＭＳＣ）是一类具有多向分化潜能的干细胞。近年研究结果显示，移　植ＢＭＳＣ治疗缺氧缺血性脑损伤（ＨＩＢＤ）动物模型，具有促进ＨＩＢＤ动物模型脑组织结构和神经功能改　善的作用。其可能的作用机制包括：①细胞替代作用；②分泌神经营养因子和调控细胞因子，发挥免疫　调节作用；③趋化作用及促进新生血管形成等。笔者拟针对ＢＭＳＣ治疗ＨＩＢＤ的分子机制进行阐述。　【关键词】问质干细胞；　缺氧缺血，脑；　移植；　治疗；　模型，动物　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｓｔａｔｕｓ　ｏｆ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ　Ｚｈｅｎｇ　Ｚｈｅｎ，Ｍｕ　Ｄｅｚｈｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｋｅｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｏｆ　Ｂｉｒｔｈ　Ｄｅｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　ｏｆ　Ｗｏｍｅｎ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ（Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），Ｍｉｎｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１００４１，Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ　Ｃ０ｒｒ　５　０咒　ｇ　ａｕｔｈｏｒ：Ｍｕ　Ｄｅｚｈｉ，Ｅｍａｉｌ：ｍｕｄｚ＠ＳＣＵ．ｅｄｕ．ｃｎ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ（ＢＭＳＣ）ｈａｖｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｐｏｔｅｎｔｉａ１．　Ｒｅｃｅｎｔ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｈａｖｅ　ｓｈｏｗｎ　ｔｈａｔ　ＢＭＳＣ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ　ｔｉｓｓｕｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｎｅｒｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｉｍａｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ（ＨＩＢＤ）．Ｔｈｅ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｍａｙ　ｂｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｃｅｌｌ　ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ，ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ，ａｎｄ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｂｌｏｏｄ　ｖｅｓｓｅｌｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｅｄｉｔｏｒｉａｌ，ｗｅ　ｄｅｓｃｒｉｂｅ　ｔｈｅ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ＢＭＳＣ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＨＩＢＤ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ；Ｈｙｐｏｘｉａ　ｉｓｃｈｅｍｉａ，　ｂｒａｉｎ；　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉ。ｎ；　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；　Ｍｏｄｅｌｓ，ａｎｉｍａ１　Ｆｕｎｄ　ｐｒｏｇｒａｍｓ：Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ（８１３３００１６，８１６３００３８）；Ｍａｊｏｒ　Ｓｔａｔｅ　Ｂａｓｉｃ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒａｍ（２０１７ＹＦＡ０１０４２００，２Ｏ１３ＣＢ９６７４Ｏ４，２０１２ＢＡ１０４Ｂ０４）；　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｐｌａｎ　Ｐｒｏｊ　ｅｃｔ　ｂｙ　Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　Ｏｆ　Ｓｉｃｈｕａｎ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ　（２Ｏ１４ＳＺ０１４９。２Ｏ１６ＴＤ０００２）　新生儿缺氧缺血性脑病（ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　的负担＿】］。目前临床上尚缺乏针对ＨＩＥ的特异性　ｅｎｃｅｐｈａ１ｏｐａｔｈｙ，ＨＩＥ）是ｓＪ，ＪＬ严重的神经系统疾病，　治疗方法，而干细胞移植（ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　其发病率在发达国家为０．１　～０．８　，发展中国家　ｔｒａｎｓｐ１ａｎｔａｔｉｏｎ，ＳＣＴ）为新生儿重度ＨＩＥ的治疗带　中，ＨＩＥ发病率可高达２．６　［１］。重度ＨＩＥ患儿的　来新希望。基础研究结果表明，骨髓间充质干细胞　病死率为１Ｏ　～６Ｏ　，存活患儿中，约２５　患有严　（ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ＢＭＳＣ）能　重神经系统后遗症，给患儿及其家庭、社会带来极大　促进脑组织结构和功能的改善　。］。为了研究ＨＩＥ　的发病机制与治疗措施，科学家们通过建立缺氧缺　血性脑损伤（ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ，　ＤｏＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５２５０．２０１７．Ｏ４．００１　ＨＩＢＤ）动物模型模拟人类新生儿ＨＩＥ，对ＢＭＳＣ　基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１３３００１６、８１６３００３８）；　的作用及其机制进行深入研究的结果发现，移植　国家重点研发计划项目（２０１７ＹＦＡ０１０４２００、２０１３ＣＢ９６７４０４、　２０１２ＢＡ１０４Ｂ０４）；四川省科技厅科技计划项目（２０１４ＳＺ０１４９、　ＢＭＳＣ治疗ＨＩＢＤ动物模型，能促进ＨＩＢＤ动物模　２０１　６ＴＤ０００２）　型脑组织结构和神经功能的改善，但是ＢＭＳＣ发挥　作者单位：６１００４１成都，四川大学华西第二医院儿科、出生缺陷　保护作用的具体机制，迄今尚不清楚。笔者检索并　与相关妇儿疾病教育部重点实验室　研读了近年ＢＭＳＣ在ＨＩＢＤ动物模型的研究，拟就　通信作者：母得志，Ｅｒｎａｉｌ：ｍｕｄｚ＠ＳＣＵ．ｅｄｕ．ｃｎ　ＢＭＳＣ治疗ＨＩＢＤ的分子机制进行阐述，为ＢＭＳＣ　
在治疗ＨＩＥ的临床应用提供理论参考。　１　骨髓问充质干细胞生物学特性　物模型，均能辽移至脑内，　且通过侧脑窜移植　ＢＭＳＣ，到达脑组织ｒｆ１的ＢＭＳＣ数量较多，见图１，　这与既往研究结果一致　】。本研究所用的ＰＫｆ－｛　２６红色荧光细胞链接试剂盒的批号为ＳＩ　ＢＫ４６ｌ２Ｖ　（美　Ｓｉｇｍａ公司）。　ＢＭＳＣ足一类具有多向分化潜能的千细胞　，　叮被诱导分化为神经细胞、神经胶质细胞　，具订　免疫原性低的特性。这使得ＢＭＳＣ除ｒ能自体移　笔者认为，由于通过侧脑窜移植ＢＭＳＣ的移植　植外，也能　种异体移植。ＢＭＳＣ还具有取材方便、　制备容易、稳定性好等优点，已经成为组织Ｔ程学的　研究热点。　２　骨髓间充质干细胞移植在治疗缺氧缺血性脑损　伤动物模型中的应用　成功率较高，冈此，ｎ　首选侧脑室移植方式探讨其存　ＨＩＢＤ动物模　ｒ｛１的作用机制。此外，动物经缺氧　预处理后，ＢＭＳＣ的移植成功牢明显增加。凶此，　制作ＨＩＢＤ动物模刑前，也可通过缺氧预处　方　式，确保ＢＭＳＣ的移植成功率，以进行进一步研究。　临床上ＨＩＥ主要足低氧血症所致的脑损伤，患儿本　２．１　骨髓问充质干细胞治疗缺氧缺血性腑损伤的　移植途径　身存在低氧状态，如果将来ＢＭＳＣ用于ＨＩＥ患儿　的治疗，推测其移植成功率也能得到一定保证。　外，巾于对于侧脑室移植ＢＭＳＣ的数量，迄今尚尢　目前，ＢＭＳＣ颅内移植途　卡要包括５种：侧脑　室移植、动脉移植、静脉移植、腹腔移植和鼻腔『人】移　植　。侧脑室移植为直接向侧腑室中注射ＢＭＳ（、，　这种方式到达颅内的ＢＭＳＣ数量最多，但易造成脑　组织（脑穿刺部位）的２次损伤　。经颈内动脉移　确切定沦，笔者的前期研究结果发现，侧脑率移植　ＢＭＳ（：的数量为２×ｌ０。　Ｉ　时，能够改善ＨＩＢＩ）人鼠　的腑组织损伤及其认知功能　。　２。２骨髓问允质于细胞红缺氧缺血性脑损伤动物　模型中的研究　在ＨＩＢＤ动物模型中，ＢＭＳＣ移植埘Ｈ１ＢＤ动　物模型的胁ｉ组织结构及神经功能的改善，均具有日ＪＪ　效果　。ＢＭＳＣ移植．对ｊ　ＨＩＢＤ动物模　的　植，ＢＭＳＣ小经过体循环而直接到达呐组织，　且可　避免对腩部造成的２次损伤，但是易造成血栓形成。　进而导致血管栓塞　。经静脉移植和经腹腔移植　ＢＭＳＣ。这２种方法操作简单．对宿主损伤小．但是　到达颅内的ＢＭＳ（　数量少。这町能是移植的　ＢＭＳＣ经过体循环、肺循环后，大部分ＢＭＳＣ滞留　运动功能具有改善作用，町降低脑组织损伤程度，使　神经元细胞增ＪＪＩ１，炎症细胞减少，　图２。Ｉ）ｏｎｇｅｇａ　于外周组织、器官及外周循环ｒ『】的缘故　”。鼻腔１人】　移植ＢＭＳＣ是一种无创的移植方式，ＢＭＳＣ通过嗅　球或者脑脊液途　，经筛骨板到达腑内，细胞到达颅　等。　。将ＰＫＨ　２６标记的ＢＭＳ（２，通过鼻腔内移植方　式治疗ＨＩＢＩ）模型小鼠，ＢＭＳＣ移植２４　ｈ后。在人　脑梗死　和对侧半球，均可　ＰＫＨ　２６标记的　ＢＭＳＣ。该研究结果还发现，ＨＩＢＤ模型小鼠缺氧　缺血４９　ｄ后，ＢＭＳＣ治疗组小鼠的皮质及海马损伤　叫　减轻，认知功能及感觉运动功能明显恢复，而对　照组小鼠则无上述明　改变　。。ｖａｎ　Ｖｅｈｈｏｖｅｎ　等　建　大鼠ＨＩＢＤ模型成功３　ｄ后，通过侧脑室　内的路径较短　，并ｌｉ．鼻腔黏膜具有ｆ富的　管和　淋巴管，Ｈ　促进ＢＭＳＣ的吸收‘　。日前，ＢＭＳＣ移　植存ＨＩＢＤ动物模型的研究中。究竟哪种移植方式　最佳，迄今尚尢定论，一般多选用侧脑室ＢＭＳＣ移　植和鼻腔内ＢＭＳＣ移植。笔者的前期研究结果也　发现，ＢＭＳＣ通过侧脑室或鼻腔【人Ｊ移植至ＨＩＢＩ）动　移植ＢＭＳＣ的结果也发现，ＢＭＳＣ小仅能改善大　注：图【Ｉｌ１红色表示ＰＫＨ　２６标记的ＢＭＳＣ。ＰＫＨ一２６为红色荧光细胞链接试剂，ＢＭＳＣ为骨髓问充质十细胞　图１　ＰＫＨ　２６标记的骨髓问充质丁细胞在缺氧缺血性脑损伤动物模型脑组织中的定位（图ｌＡ：ＰＨＫ一２６标记的ＢＭＳＣ　图ｌＢ：经侧脑　移植的ＢＭＳＣ在脑组织小定ｆ、７＝；罔ｌ（、：经鼻腔内移植的ＢＭＳＣ在腑组织中定位）　
中华妇幼临床医学杂志（电子版）２０１７年８月第１３卷第４期　鼠的运动功能，而且大鼠的神经元和少突胶质细胞　缺失也明显减少　此外，ＢＭＳＣ移植后，ＨＩＢＤ模型　大鼠的神经元标志物ＮｅｕＮ、少突细胞标志物　Ｏｌｉｇ２、星形胶质细胞标志物￥１００￣的表达均增加，　而促进炎症反应的小胶质细胞标志物Ｉｂａｌ减少。　这表明，ＢＭＳＣ移植能促进损伤组织细胞向神经元、　少突细胞和星形胶质细胞分化，并且具有减少炎症　细胞形成的作用＿】　。　图２　骨髓间充质干细胞在缺氧缺血性脑损伤动物模型中　的作用　笔者采取通过鼻腔内移植ＢＭＳＣ治疗ＨＩＢＤ　模型大鼠的前期研究发现，ＢＭＳＣ移植后第２８天，　苏木精一伊红染色的结果提示，ＢＭＳＣ能改善ＨＩＢＤ　模型大鼠脑组织损伤口　。因此，笔者认为，ＢＭＳＣ　在啮齿类动物ＨＩＢＤ模型中，可以促进其脑组织结　构和神经功能的改善，但是ＢＭＳＣ在灵长类动物　ＨＩＢＤ模型中，是否具有保护作用，迄今尚无相关文　献报道。由此可见，ＢＭＳＣ应用于灵长类动物模型　的研究，在未来将是一个重要的研究方向，也将为　ＢＭＳＣ应用于临床治疗ＨＩＥＤ奠定基础。　３骨髓间充质干细胞治疗缺氧缺血性脑损伤的可　能作用机制　３．１细胞替代　ＢＭＳＣ移植治疗ＨＩＢＤ，可能通过移植的　ＢＭＳＣ替代宿主受损或死亡的神经细胞，进而起到　神经保护作用口　”］。研究证明，ＢＭＳＣ在体外培养　后经诱导，可分化为神经系细胞，经尾静脉或侧脑室　注射等途径移植至ＨＩＢＤ模型小鼠体内后，ＢＭＳＣ　在小鼠脑内均有不同程度迁移口。　。此外，ＢＭＳＣ　移植至ＨＩＢＤ模型小鼠侧脑室内２８　ｄ后发现，　ＰＫＨ一２６标记的ＢＭＳＣ广泛分布在ＨＩＢＤ病变区周　围，并表达神经胶质细胞标志物ＭＡＰ２和神经细胞　标志物ＮｅｕＮ。这说明，ＢＭＳＣ能迁移至ＨＩＢＤ病　变脑组织中，并且可被诱导分化为神经系细胞＿＿】　。　Ｄｏｎｅｇａ等［１。］在ＨＩＢＤ模型大鼠缺氧缺血１０　ｄ后，　通过ＢＭＳＣ鼻腔内移植，再采用ＰＫＨ一２６标记　ＢＭＳＣ，可于ＢＭＳＣ移植２　ｈ后，在大鼠大脑ＨＩＢＤ　病变区观察到ＢＭＳＣ，而且移植１２　ｈ后，可观察到　大鼠大脑ＨＩＢＤ病变区ＢＭＳＣ数量达到高峰。这　说明，ＢＭＳＣ能迁移到ＨＩＢＤ病变部位。此外，该研　究结果还发现，在ＢＭＳＣ移植３～５　ｄ后，ＨＩＢＤ病　变部位的星形胶质细胞、神经元及神经元前体细胞　标志物表达增加。这说明，ＢＭＳＣ可分化为神经系　细胞。因此，ＢＭＳＣ在ＨＩＢＤ中发挥的保护作用，可　能与其分化为各种神经系细胞，发挥了细胞替代作　用相关。　笔者认为，ＢＭＳＣ具有多向分化潜能，具体分化　为何种类型神经系细胞，可能和脑内微环境、内源性　分化机制等相关。　３．２分泌神经营养因子　文献报道，ＢＭＳＣ能分泌多种神经营养因子，包　括脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ），神经生长因子（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）等，这些神经营养因子可参与多种疾　病的生理和病理过程口。　。在病理状态下，ＢＤＮＦ　有利于修复受损神经元。例如，大脑缺血后，机体可　迅速启动内源性ＢＤＮＦ进行代偿，修复受损神经　元，促进损伤后脑组织功能的恢复＿２　。但是，这种　代偿能力是有限的，脑损伤修复的时间长，ＢＤＮＦ自　身分泌代偿的时间短，而且量少，不足以彻底完成受　损神经元自身修复功能的恢复。因此，促进损伤脑　组织ＢＤＮＦ的表达，将是治疗脑损伤的有效方法。　Ｄｏｎｅｇａ等Ｌ１。　采取ＢＭＳＣ与ＨＩＢＤ模型大鼠脑　组织提取物共培养的研究结果发现，共培养后　ＢＤＮＦ表达增加，由此认为，缺氧缺血的微环境，能　刺激ＢＭＳＣ分泌特殊的神经营养因子，如ＢＤＮＦ，　而促进神经元再生。另外，采用ＢＤＮＦ基因共修饰　后的ＢＭＳＣ治疗ＨＩＢＤ模型小鼠，比ＢＭＳＣ空白载　体的对照组，更能改善ＨＩＢＤ模型小鼠的运动功能，　并减少ＨＩＢＤ病变侧脑白质和灰质的损失面积，促　进神经干细胞的增殖和分化［２　。文献报道，除了分　泌特殊神经营养因子ＢＤＮＦ外，ＢＭＳＣ在ＨＩＢＤ动　物模型中发挥的保护作用，还与促进神经纤维母细　胞生长因子、ＮＧＦ分泌相关＿２　。因此，ＢＭＳＣ在　ＨＩＢＤ动物模型中，可能通过促进分泌多种神经营　养因子起到神经保护的作用。　笔者的前期研究结果发现，通过鼻腔内移植　ＢＭＳＣ治疗ＨＩＢＤ模型大鼠，ＢＭＳＣ移植大鼠皮质　ＢＤＮＦ表达增加，ＢＭＳＣ发挥的神经保护作用可能　与促进ＢＤＮＦ表达相关［１　。因此，笔者认为ＢＭＳＣ　
Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｐｅｄｉａｔｒ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｅｄ），Ａｕｇｕｓｔ　２Ｏ１７，Ｖｏ１．１３，Ｎｏ．４　分泌多种神经营养因子，如ＢＤＮＦ等，可能是治疗　ＨＩＢＤ的重要机制。　３．５促进新生血管形成　血管再生是ＨＩＢＤ后神经功能重建及修复的重　要因素。新生血管能增加ＨＩＢＤ受损组织的血液灌　流量，提供修复所需的氧分和能量，促进局部的新陈　代谢，有利于脑组织修复。Ｗｅｉ等　胡采取鼻腔内移　植ＢＭＳＣ至ＨＩＢＤ模型大鼠中的研究结果发现，　３．３趋化作用　ＢＭｓＣ迁移至ＨＩＢＤ受损部位，受到诸多因素　的影响，包括ＢＭＳＣ培养代数、培养环境及ＢＭＳＣ　数量、移植方式等＿２　。研究结果表明，在干细胞归　巢中，ＣＸｃ趋化因子及ｃＸＣ趋化因子受体（ＣＸＣ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＸＣＲ）４起着至关重要的作　ＢＭＳＣ移植后，ＨＩＢＤ模型大鼠脑缺血区域局部血　流量增加，而且脑梗死区域周围毛细血管内皮细胞　标志物Ｇｌｕｔ一１表达，较对照组明显增加。这说明，　用　。ｖａｎ　Ｖｅｌｔｈｏｖｅｎ等　研究结果显示，ＣＸＣ　趋化因子及其受体等分子信号，能够使ＢＭＳＣ准确　迁移至ＨＩＢＤ的脑组织损伤部位，并发挥保护作用。　除了ＣＸＣＲ４外，移植ＢＭＳＣ后，脑组织中淋巴细胞　趋化因子（１ｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ，ＣＣＬ）４，５　与ＣＸＣ趋化因子配体（ＣＸＣ　ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ　ｌｉｇａｎｄ，　ＣＸＣＬ）１０和Ｉｔｇｂ－２的表达亦增加，而且ＣＸＣＬ１０　的受体ＣＸＣＲ３的表达，也上调。由此可见，趋化因　子在ＢＭＳＣ归巢至ＨＩＢＤ病变脑组织中起着重要　的作用口　。　笔者认为，在未来研究中，合成和使用外源性趋　化因子，促使ＢＭＳＣ向脑损伤组织归巢，在ＨＩＢＤ　病变部位发挥保护作用。或许这将是提高ＨＩＢＤ患　儿脑损伤治疗效果的重要手段。　３．４调控细胞因子　ＢＭＳＣ通过调控细胞因子，如白细胞介素　（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）一１，一６与７一干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ一７，　ＩＦＮ一７）及转化生长因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＧＦ）一Ｊ３１的释放，发挥免疫调节作用　］。　ｖａｎ　Ｖｅｌｔｈｏｖｅｎ等　４］研究结果显示，ＢＭＳＣ经鼻腔　内移植治疗ＨＩＢＤ模型小鼠，通过下调促炎症细胞　因子ＩＬ—ｌＪ３和ＴＧＦ—ｌ３ｌ表达，发挥抗炎作用，减少神　经细胞凋亡，从而达到神经保护作用。最新研究结　果发现，ＢＭＳＣ经侧脑室移植治疗ＨＩＢＤ模型大鼠，　通过上调细胞因子ＩＬ一６的表达，并诱导ＩＬ－６／　ＳＴＡＴ３信号通路，抑制胶质细胞凋亡，发挥神经保　护作用＿３引。由此可见，ＢＭＳＣ在ＨＩＢＤ中发挥保护　作用与调控细胞因子相关。目前对于ＢＭＳＣ是上　调促炎症细胞因子，还是下调促炎症细胞因子的相　关研究得出的观点尚不统一。　笔者认为，明显的炎症对神经可塑性有害，但一　定程度和范围内的炎症，可能是ＢＭＳＣ移植对微环　境做出的适应性反应。此外，促炎症细胞因子除了　参与调控机体免疫功能外，还参与调控细胞增殖、分　化及凋亡等多种功能。ＢＭＳｃ根据微环境的不同，　对促炎症细胞因子做出相应的调控，以利于促炎症　细胞因子发挥保护作用。　ＢＭＳＣ能促进缺血周围区域新生血管形成。此外，　其研究结果还表明，ＢＭＳＣ的神经保护作用，与刺激　新生血管形成及重建神经环路密切相关ｌ＿３　。　笔者认为，新生儿ＨＩＥ主要是由于低氧血症和　脑血流灌注障碍所致的脑损伤，ＢＭＳＣ可刺激新生　血管形成，有利于受损脑组织和神经功能的修复、重　建。在未来的研究中，需高度重视和发挥ＢＭＳＣ在　改善血管功能方面的潜能。　总之，ＢＭＳＣ治疗ＨＩＢＤ动物模型可能的分子　机制包括：细胞替代作用、分泌神经营养因子、趋化　作用、调控细胞因子及促进新生血管形成，见图３。　图３　骨髓间充质干细胞治疗缺氧缺血性脑损伤存在的可　能作用机制　４骨髓间充质干细胞移植治疗缺氧缺血性脑损伤　存在的问题和应用前景　前期的动物研究结果已证明，ＢＭＳＣ移植可改　善ＨＩＢＤ受损脑组织的神经功能，这为ＨＩＥ患儿的　治疗开辟了新的途径。但是，要真正将ＢＭＳＣ移植　应用于ＨＩＥ的临床治疗，仍有一些问题需要解决，　如ＢＭＳＣ移植治疗ＨＩＥ患儿的适应证，ＢＭＳＣ最　佳移植方式及移植数量，ＢＭＳＣ的具体作用机制，　ＢＭＳＣ移植治疗的安全性问题等。因此，对于　ＢＭｓＣ应用于ＨＩＥ的临床治疗，还需要进行更深入　的研究。　参　考　文　献　［１］Ｄｏｕｇｌａｓ—Ｅｓｃｏｂａｒ　Ｍ，　Ｗｅｉｓｓ　ＭＤ．Ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｅｎｃｅｐｈａｌ０ｐａｔｈｙ：　ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃｉａｎ［Ｊ］．　Ｊ　ＡＭＡ　
中华妇幼临床医学杂志（电子版）２ｏ１７年８月第１３卷第４期　・　３７７　・　Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１５，１６９（４）：３９７－４０３．　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２０１７，１０（１）：３５—４２．　　Ｃ，Ｃｕｉ　Ｙ，Ｇａｏ　Ｊ，ｅｔ　ａ　．Ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　［２］　Ｃｕｉｈｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ—ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ｍｅｄｉｕｍ　ｅｘｅｒｔｓ　ｎｅｕｒｏｐｒ０ｔｅｃｔｉ０ｎ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ　［１９］Ｉ　ｉｕ　Ｘ，Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｌｉ　Ａ。ｅｔ　ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｅｅｌｌ　ｔｒａｎｓＤｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｔｏｕｒｅｔｔｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　Ｍｅｄ，２０１６，ｌｌ（４）：１２Ｈ一１２１６．　［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｍｅｄ　Ｒｅｐ，２０１７，１５（４）：２３７４—２３８２．　［３］　Ｈｕ　Ｙ，Ｘｉｏｎｇ　ＬＩ　，Ｚｈａｎｇ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　［２Ｏ］　Ｗａｎｇ　Ｑ，Ｓｕｎ　Ｇ，Ｇａｏ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｔｔｅｎｕａｔｅ　２．５－ｈｅｘａｎｅｄｉｏｎｅ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｎｅｕｒｏｎａ１　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　ｇｅｎｅｓ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｏｆ　ｒａｔｓ　ｓｕｂｊｅｃｔｅｄ　ｔｏ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　１ｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ—　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａ　ＮＧＦ／ＡＫＴ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｓｅｉ　Ｒｅｐ，２０１６，６：３４７１５．　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐ１ａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ。２Ｏ１７，３９（１）：５７－７０．　［２１］　Ｓｃｈｉｍｍａｎｇ　Ｔ，Ｄｕｒｄｎ　Ａｌｏｎｓｏ　Ｂ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ　Ｕ，ｅｔ　ａ１．Ｉｓ　ｔｈｅｒｅ　ａ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ　ｆｏｒ　ｄｒｉｖｉｎｇ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ａｕｄｉｔｏｒｙ　ｃｉｒｃｕｉｔｓ　ｗｉｔｈ　ｏｎｓｅｔ　ｏｆ　ａｕｄｉｔｏｒｙ　［４３　Ｉ　ｉ　Ｇ，Ｙｕ　Ｆ，Ｌｅｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｅｅｌｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｓｔｒｏｋｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒａｌ　Ｒｅｇｅｎ　Ｒｅｓ，　２Ｏ１６。１１（６）：１０１５—１０２４．　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｃｏｃｈｌｅａｒ　ｉｎｊｕｒｙ　ｏｒ　ｄｕｒｉｎｇ　［５３　Ｈａｓａｎ　Ａ，Ｄｅｅｂ　Ｇ，Ｒａｈａｌ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａＩ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｇｉｎｇ？［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，２８３：２６—４３．　［２２］Ｗｕｒｚｅｌｍａｎｎ　Ｍ，Ｒｏｍｅｉｋａ　Ｊ，Ｓｕｎ　Ｄ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｎｅｕｒｏｌ，　ｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）ａｎｄ　ａ　ｓｍａｌｌ　２Ｏ１７，８：２８．　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｉｍｉｃｓ　ｏｆ　ＢＤＮＦ　ｆｏｒ　ｔｒａｕｍａｔｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．　［６３　Ｄｉｎｇ　Ｒ，Ｌｉｎ　Ｃ，Ｗｅｉ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｂｅｎｅｆｉｔｓ　ｏｆ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｒｅｇｅｎ　Ｒａｓ，２０１７，１２（１）：７－１２．　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｒｏｍａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ａ　ｒａｔ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ—　ｒ２３］　ｙａｐ＿Ｖｅｌｔｈｏｖｅｎ　ＣＴ，Ｂｒａｃｃｉｏｌｉ　Ｉ　，Ｗｉｌｌｅｍｅｎ　ＨＬ，ｅｔ　ａ１．　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｉｎｔｒａｃｅｒｅｈｒａｌ　ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ［Ｊ］．ＭｏＩ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　Ｃｅｌｌｓ，２０１　７，４０（２）：１３３—１４２．　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｎｅｏｎａｔａ１　ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ［Ｊ］．　［７］　Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ—Ｆｒｕｔｏｓ　Ｂ。　Ｏｔｅｒｏ—Ｏｒｔｅｇａ　Ｌ。　Ｇｕｔｉ６ｒｒｅｚ—Ｆｅｒｎｄｎｄｅｚ　Ｍｏ１　Ｔｈｅｒ，２０１４，２２（３）：６４５－６５４．　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｅｍ　ｅｅｌｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｒｏｕｔｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｒ２４］　ｖａｎ　Ｖｅｌｔｈｏｖｅｎ　ＣＴ，Ｋａｖｅｌａａｒｓ　Ａ，ｖａｎ　Ｂｅ１　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｎａｓａ１　ｓｔｒｏｋｅ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｌ　Ｓｔｒｏｋｅ　Ｒｅｓ，２０１６，７（５）：３７８—３８７．　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ：ａ　ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ　ｎｏｖｅｌ　ｒｏｕｔｅ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　［８］　Ｗｕ　Ｙ，Ｗｕ　Ｊ，Ｊｕ　Ｒ，甜ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｒｅｓ，２０１０，６８　ｔｒａｎｓＤ１ａｎｔａｔｉ０ｎ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｏｎ　ｒｏｄｅｎｔ　ｓｔｒｏｋｅ　（５）：４１９—４２２．　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｆｕｎｃｔ，２０１５，３３（４）：１７４－１８２．　［２５］Ｓｏｈｎｉ　Ａ，Ｖｅｒｆａｉｌｌｉｅ　ｃＭ．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　［９３　Ｇｅ　Ｊ，Ｇｕｏ　Ｌ，Ｗａｎｇ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｓｉｚｅ　ｏｆ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａＩ　ｓｔｅｍ　ｈｏｍｉｎｇ　ａｎｄ　ｔｒａｃｋｉｎｇ［Ｊ］．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌｓ　Ｉｎｔ，２０１３，２０１３：　ｃｅｌｌｓ　ｉｓ　ａ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｃａｕｓｅ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｋｅ　１３０７６３．　［Ｊ］．Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌ１　Ｒｅｖ，２０１４，１０（２）：２９５－３０３．　［２６］Ｇａｏ　ＬＲ，Ｚｈａｎｇ　ＮＫ，Ｄｉｎｇ　ＱＡ，ｅｔａ１．Ｃｏｍｍｏｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　［１０］　Ｂｏｌｔｚｅ　Ｊ，Ａｒｎｏｌｄ　Ａ，Ｗａｌｃｚａｋ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｄａｒｋ　ｓｉｄｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｔｅｒｎｎｅｓｓ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍａｒｋｅｒｓ　ａｎｄ　ｅａｒｌｙ　ｃａｒｄｉａｃ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆｏｒｃｅ—ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔｓ　ａｎｄ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｅｅｌ１　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ｓｔｒｏｋｅ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　Ｗｈａｒｔｏｎ　ｓ　ｉｅｌｌｙ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ　Ｎｅｕｒｏｌ，２０１５，６：１５５．　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｉｌｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１３，２２　［１１３　Ｄａｎｉｅｌｙａｎ　Ｉ　，Ｓｃｈ６ｆｅｒ　Ｒ，ｙｏｎ　Ａｍｅｌｎ—Ｍａｙｅｒｈｏｆｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａｌ　（１０）：１８８３—１９００．　Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ　［２７］Ｊａｅｒｖｅ　Ａ，Ｍａｉｌｅｒ　ＨＷ．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ　ｉｎ　ＣＮＳ　ｉｎｊｕｒｙ　ａｎｄ　ｒｅｐａｉｒ　２００９，８８（６）：３ｌ５－３２４．　［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｒｅｓ，２Ｏ１２，３４９（１）：２２９—２４８．　［１２］　Ｂａｌｙａｓｎｉｋｏｖａ　ＩＶ，Ｐｒａｓｏ１　ＭＳ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ　ＳＤ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　［２８３　Ｙａｎｇ　ＪＸ，Ｚｈａｎｇ　Ｎ，Ｗａｎｇ　ＨＷ，ｅｔ　ａ１．ＣＸＣＲ４　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｅｘｔｅｎｄｓ　０ｖｅｒｅｘＤｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ　ｍｉｃｅ　ｗｉｔｈ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｂｒａｉｎ　ｔｕｍｏｒｓ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｃｕｔｅ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２０１５，　［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｔｈｅｒ，２０１４，２２（１）：１４０—１４８．　２９０（４）：ｌ９９４—２００６．　［１３］　Ｄｏｎｅｇａ　Ｖ，ｖａｎ　Ｖｅｌｔｈｏｖｅｎ　ＣＴ，Ｎｉｊｂｏｅｒ　ＣＨ。　ａ１．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　［２９２　Ｄｏｎｅｇａ　Ｖ，Ｎｉｊｂｏｅｒ　ＣＨ，Ｂｒａｃｃｉｏｌｉ　Ｉ　，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａ１　ｓｔｅｍ　ｅｅｌ１　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ：　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ＭＳＣ　ｆｏｒ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ［Ｊ］．ＰＩ　ｏｓ　ｍｏｕｓｅ：ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｎｅｕｒｏｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．　ＯＤｅ，２Ｏ１３，８（１）：ｅ５ｌ２５３．　ＰＩ　ｏＳ　Ｏｍｅ，２０１４，９（１１）：ｅｌ１２３３９．　［１４］　ｖａｎ　Ｖｅｈｈｏｖｅｎ　ＣＴ，Ｋａｖｅｌａａｒｓ　Ａ，ｖａｎ　Ｂｅｌ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．　［３Ｏ］Ｃｈａｎｇ　ＹＳ，Ａｈｎ　ＳＹ，Ｊｅｏｎ　ＨＢ，ｅｔａ１．Ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｅｅｌ１　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｆｔｅｒ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｈｙｐｏｘｉｃ—　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ｂｙ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ａｎｄ　ｉｎ　ｈｙｐｅｒｏｘｉｃ　ｌｕｎｇ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｅｌｌ　Ｍ０ｌ　Ｂｉｏ１，　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　ａｎｄ　ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒ０ｃｙｔｅ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｂｒａｉｎ　２Ｏ１４，５１（３）：３９１—３９９．　Ｂｅｈａｖ　Ｉｍｍｕｎ，２Ｏ１０，２４（３）：３８７—３９３．　［３１］　Ｐｒａｓａｎｎａ　ｓＪ，Ｇ０ｐａｌａｋ　ｒｉｓｈｎａｎ　Ｄ，　ｓｈａｎｋａｒ　ｓＲ，Ｐ　口　．　Ｐｒｏ—　［１５］　Ｊｅｌｌｅｍａ　ＲＫ，Ｗｏｌｆｓ　ＴＧ，Ｌｉｍａ　Ｐａｓｓｏｓ　Ｖ，ｅｌ　ａ１．Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｉｎｆ１ａｍｍａｔｏｒｙ　ｃｙｔ０ｋｉｎｅｓ，　ＩＦＮｇａｍｍａ　ａｎｄ　ＴＮＦａ１ｐｈａ，　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎｄｕｃｅ　Ｔ－ｃｅｌ１　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｐｒｅｔｅｒｍ　ｉｎｆ１ｕｅｎｃｅ　ｉｍｍｕｎｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂ０ｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ａｎｄ　ｂｒａｉｎ　ａｆｔｅｒ　ｇｌｏｂａｌ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＰＩ　。Ｓ　Ｏｎｅ．２０１３，８　ｗｈａｒｔ０ｎ　ｊｅ１ｌｙ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｄＩｆｆｅｒｅｎｔｉａ１１ｙ［Ｊ］．ＰＩ　ｏｓ　（８）：ｅ７３０３１．　０ｎｅ，２Ｏ１Ｏ，５（２）：ｅ９０１６．　［１６］　Ｄｏｎｅｇａ　Ｖ，Ｎｉｊｂｏｅｒ　ＣＨ，ｖａｎ　Ｔｉｌｂｏｒｇ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｒａｎａｓａｌｌｙ　［３２］　Ｇｕ　Ｙ，　Ｈｅ　Ｍ，　ｚｈ０ｕ　ｘ，　ｎ　．　Ｅｎｄｏｇｅｎ０ｕｓ　ＩＩ　一６　ｏｆ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ａ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｍｅｓｅｎｃｈｖｍａ１　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｉｍＤｒｏｖｅｓ　ｂｅｈａｖｉ０ｒａｌ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｎｉｃｈｅ　ｆｏｒ　ｒｅｐａｉｒ　ｏｆ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｅｘｐ　ｈｙｐｏｘｉｃ—ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ　ｄａｍａｇｅ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｒａｔｓ　ｂｙ　ｓｕｐｒｅｓｓｉｎｇ　Ｎｅｕｒｏｌ，２Ｏ１４，２６１：５３—６４．　ａｐｏｐｔ０ｓｉｓ　ｉｎ　ａｓｔｒ０ｃｙｔｅ口］．ｓｃｉ　Ｒｅｐ，２Ｏ１６，６：１８５８７．　［１７］　ｖａｎ　Ｖｅｌｔｈｏｖｅｎ　ＣＴ，Ｋａｖｅｌａａｒｓ　Ａ，ｖａｎ　Ｂｅ１　Ｆ，ｅｔ　ａ１．　［３３］　ｗｅｉ　ｚＺ，Ｇｕ　ｘ，Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ　Ａ，ＰｆⅡｚ．　Ｉｎｔｒａｎａｓａｌ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉ０ｎ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｔｈｅ　ｇｅｎｅ　ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａ　ｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ｉｍｐＴｏｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｅｏｎａｔａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｂｒａｉｎ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ　ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉ０ｎ　ａｎｄ　ｒｅｓｃｕｅｄ　ｎｅｕｒ０ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　ｄｅｆｉｃｉｔｓ　ａｆｔｅ　Ｂｅｈａｖ　Ｉｍｍｕｎ，２Ｏ１１，２５（７）：ｌ３４２—１３４８．　ｎｅ０ｎａｔａｌ　ｓｔｒｏｋｅ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．ｃｅｌｌ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２Ｏ１５，２４（３）：　［１８］　Ｈｕ　ＺＩ　，Ｉ　ｉ　Ｎ，　Ｗｅｉ　Ｘ，ｅｔ　ａ１．　ＮｅｕｒｏＤｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　３９１—４Ｏ２．　ＢＤＮＦ　ａｎｄ　ＧＤＮＦ　ｉｎ　ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌｌｙ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　（收稿日期：２Ｏ１７一Ｏ３一Ｏ１　修回日期：２０１７—０６—２２）　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｆｔｅｒ　ｏｐｔｉｃ　ｎｅｒｖｅ　ｃｒｕｓｈ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　郑臻，母得志．骨髓间充质干细胞治疗缺氧缺血性脑损伤的研究现状［Ｊ／ＣＤ］．中华妇幼临床医学杂志（电子版），２Ｏ１７，　ｌ３（４）：３７３—３７７．　

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