病毒致癌学说的确立

　　病毒致癌学说终于在20世纪60年代得以验证，并在21世纪初加以确立，从而加速了人类征服癌症的步伐。2008年诺贝尔生理学或医学奖授予艾滋病毒(HIV)的发现人――法国学者吕克?蒙塔尼埃与弗朗索瓦丝?巴尔一西诺西和人类乳头状瘤病毒(HPV)的发现者――德国学者哈拉尔德?楚尔?豪森。这些病毒引发肿瘤的详细研究成果，为揭示恶性肿瘤的发生机制及治疗与预防开辟了科学途径。

　　豪森出生于1936年，1972年担任德国埃朗根一纽伦堡大学病毒学教授。现任职于德国癌症研究中心主任，并曾担任该中心主任。

　　蒙埃尼埃出生于1932年；巴尔-西诺西出生于1947年。自20世纪70年初以来，他们一直在巴斯德研究所，这座法国诺贝尔奖的摇篮工作。

　　病毒致癌学说的提出

　　20世纪初病毒学家就认识到病毒能引起癌症。1911年，美国人鲁斯将鸡结缔组织肉瘤的无细胞滤液注射于健康鸡，使后者产生了同样的肿瘤，便提出“一种滤过性因子能引起癌症”假说。这种被他称为No.1肿瘤病毒，可以通过鸡胚不断传代；他将这种滤过性因子称为肿瘤病毒，命名为鲁斯肉瘤病毒。然而，鉴于当时尚没发现癌症的传染性，这个假说便认为是奇谈怪论，而束之高阁。直至50年代随着微生物遗传学进展，导致对肿瘤病毒概念的重新解释；某些病毒可以将自己的遗传物质掺入细胞，但并不杀死细胞，也不抑制细胞的复制，病毒的遗传材料掺入宿主细胞的遗传材料后，就成为一种新的遗传基因，从而使某些细胞的特性发生永久性的改变。这种假说可以解释肿瘤病毒为何能使正常细胞转化为癌细胞而且在同一时期，人们又发现许多种引起哺乳动物恶性肿瘤的病毒。鉴此，事隔55年后的1966年诺贝尔生理学或医学奖才颁发给这位年已81岁的老鲁斯。

　　1970年美国人巴尔的摩与特明对鲁斯肉瘤病毒研究后查明，该病毒的遗传信息是一条RNA，体内酶系为逆转录酶。这个发现证明了致癌性NRA病毒侵入宿主细胞后，先经逆转录酶的作用，将RNA逆转成与该RNA互补DNA(cDNA)，然后再整合到宿主细胞染色体中，使后者转化为癌细胞。两位癌病毒专家荣获了1975年诺贝尔生理学或医学奖。

　　病毒致癌学说的验证与确立――艾滋病的发现

　　1980年圣诞节前，美国加州洛杉矶西奈山医院医生遇到1例罕见的卡氏肺囊虫肺炎病例，经用复方新诺明治疗无效而死亡。1981年初美国疾病控制中心(CDC)又报告了在纽约和旧金山等地的男性同性恋患者中卡氏肿囊虫肺炎和卡波济肉瘤而死亡的4个病例。1981年6月，CDC首次报道了这5例因免疫功能缺损而发生死亡的病例，人们意识道，一种凶险的新型传染病一超级癌症已降人间。究竟是那一种恶魔引发这种超级癌症呢?

　　1983年初法国巴斯德研究的蒙塔尼埃与巴尔一西诺西首先从一名患有淋巴结综合症(LAS)病人的肿大淋巴结的T细胞培养物分离到一种逆转录病毒，鉴定出这种病毒的结构蛋白P19、核心蛋白P24和P15、逆转录酶蛋白P66和P51、外膜蛋白gPl20和跨膜蛋白gP41等。之后又在患者体内检测到LAS抗体。他们确定这种逆转录病毒为本病的病原体，当时称为淋巴结病相关病毒(LAS)。1983年5月，他们的论文发表在美国著名的学术期刊《科学》上。

　　1986年5月国际病毒分类委员会将两位获奖者发现的病毒命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)。世界卫生组织在第3届世界大会上宣布HIV作为艾滋病(AIDS)病毒的正式病名。

　　获奖者的研究证实：HIV患者血液内辅助性T细胞(Th)下降至几近于零，便确定这种病毒主要侵犯Th。Th细表表面含有CD4糖蛋白分子而称为CD4+细胞(Th)。CD4是HIV外膜糖蛋白的受体，使细胞受染而阻碍增殖。

　　HIV为慢病毒属病毒(lentivirus)，直径100～200nm，呈椭圆形或圆柱形，具单股RNA，外有类脂包膜，核中央位，圆柱状，含Mg2+依赖性逆转录酶。可在体外淋巴细胞系中培养。病毒对外界抵抗力较弱，加热56℃30分钟和一般消毒剂均可灭活，但对紫外线不甚敏感。

　　HIV有HIV-Ⅰ和HIV-Ⅱ等两型，两者在基因结构有部分同源性，但HIV―Ⅱ主要分布于西非，可致病，致病性较HIV―Ⅰ弱。HIV―Ⅰ共有A、B、C、D、E、F、G、J、H、O等9种亚型，以B型最常见。

　　获奖者对HIV是一种嗜T细胞病毒(STLV)的发现，导致了艾滋病起源的探明。

　　1984年美国癌症研究中心的罗伯特、盖洛从艾滋病人体内分离出一种逆转录病毒，由于它的嗜T细胞特性，故命名为嗜T淋巴细胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)。与此同时，美国加州大学的莱维也从病人末梢血液中分离出一株病毒命名为艾滋病的相关病毒(ARV)。

　　经鉴定，以上三株病毒从形态学、蛋白质结构、基因表达，对CD4细胞的攻击性及逆转录酶等方面都是相同的。就把HTLA-Ⅲ、LAV、ARV确定为艾滋病的病源体，统一称为逆转录病毒，属于RNA病毒Lenti病毒亚科。

　　1986年，国际微生物学会及病毒分类学分将HTLV-Ⅲ／LAv命为人类免疫缺陷病毒-Ⅲ／LAv，从而统一解决了这种病原体的病名问题。

　　获奖者的发现，使一些病毒遗传学家探明了艾滋病的起源。

　　在寻找与HIV相关的猴病毒中，发现了与人类逆转录病毒相当的灵长类逆类嗜T淋巴细胞病毒：HTLV-Ⅰ及HTLV-Ⅱ。组成STLV的基因物质与HTLV十分相似，其核苷酸序列有90％～95％与HTLV同源或相同。除此之外，猴及人类病毒还具有相似的生物特征。

　　关于HTLV起源的一个学说认为非洲STLV及HTLV的基因序列中有5％的差异。正是这种差别排除了4000万年前在始新世纪时，从旧大陆灵长类分化出来新大陆灵长类后的任何时期内从猴的病毒转移给人类。HTLV有可能是很久以前从感染灵长类祖先的某一病毒进化而来。如果属实，由于至今这两种病毒的差异不到5％，那么，STLV及HTLV在各自的宿主内平行进化，应认为实际上是相同的。这提示可能是灵长类动物在过去的4000万年内已经将STLV传染给了人类。

　　从检测抗体可以知道猴免疫缺陷病毒(SIV)与HIV相关。它可以感染CD4淋巴细胞，SIV蛋白的生化与生理特性和HIV蛋白特性极相似。

　　有关分子学研究证实，HIV实际上已存在了几百年，这么长的时间适应于人群，而到近年来才引起流行是不可思议的。因此，提出来 源于动物的学说。

　　那么病毒又是如何传染给人的呢?

　　几百年前，非洲青猴体内的HTLV-Ⅰ、Ⅱ转变为HTLH-Ⅲ后传播给人类。

　　HIV长期存在于人类，但只限制在少数人群中。近年来由于迁居方式，如由非洲农村迁往城市，静脉注射毒品和同性恋等因素，促使HIV感染蔓延。

　　HIV是一种感染人类的逆转录病毒新的变种。有许多疾病的病毒原学至今仍属怀疑或尚未确定。这些疾病的某些特征很像是由慢病毒引起。可以想象，HIV是一种新的，既往未能明确的人类慢病毒的近亲。

　　获奖者对艾滋病毒的发现，令人们悟出：艾滋病起源于中非国家的农村，20世纪70年代初，大批农村人口流入城市，由于性生活混乱及静脉注射毒品等原因，在城市迅速传播。1972～1973年有人在乌干达西尼尔地区收集75份血清，其中50份含有HIV抗体，可以看出HIv不是偶然一时性现象，而是长期广泛的流行和感染的结果。这样高水平抗体的测出，表明人群中早有HIV存在。在70年代中期，病原体传入城市，由于娼妓、同性恋、静脉注射毒品等因素使得HIV迅速传播，而且在传播过程中，病毒在遗传学上发生突变，变得致病性极强。以后，这种病毒从中非传入加勒比海地区的海地。70年代中、后期，由于海地男性到妓院冶游等原因，美国同性恋者将此病毒带回美国。

　　瑞典卡罗林斯卡医学院6日在新闻公报中说，发现艾滋病病毒是“从生物学上了解艾滋病和其反逆转录病毒疗法的首要条件”，两名法国人的工作“导致了艾滋病病诊断和血液产品筛选方法的出现，艾滋病预防与治疗的结合有效减缓了艾滋病的流行，并大幅提高了艾滋病患者的平均寿命”。不过，目前仍没有有效的艾滋病疗法和疫苗。

　　值得一提的是，巴尔一西诺西与蒙塔尼埃得到了美国科学家盖洛的帮助，才真正确认HIV就是他们要寻找的艾滋病病毒。后来，双方一度为到底谁是艾滋病病毒的发现者争论不休，这一争论曾引起法国和美国两个国家之间的法律甚至外交纠纷。不过，诺贝尔奖评审委员会说，在科学界，对蒙塔尼埃和巴尔一西诺西首先发现艾滋病病毒这一点没有争议。双方的争论实际上集中在这之后的诸如诊断工具开发等事务上，但这都以发现病毒为基础。

　　致癌的DNA病毒：人乳头瘤病毒(PHV)的发现

　　豪森对人乳头状瘤病毒的发现，不仅确认了除逆转录RNA病毒是引发恶性肿瘤的罪魁，一些DNA病毒也是致癌的另一种元凶，并使宫颈癌成为迄今病因最明确的一种癌症。

　　从20世纪70年代开始，这位攻研究病毒致癌的课题获奖者，开始人研究人类乳头瘤病毒。他采用分子技术发现，HPV为双股DNA病毒，有60个不同的型别，相互之间存在着DNA序列差异。HPV属乳多空病毒科，在人类广泛传播，可引起皮肤和黏膜肿瘤而且和生殖道恶性病变关系密切。

　　1976年，豪森用HBV探针分子杂交实验证实在HPV基因的所有开放读码框架，均存在于其中一条DNA链上在与转化有关的基因里，E6和E7在体外可能使细胞发生恶变，并可在人宫颈癌细胞中检测到。E2基因生物与的某个启动结合，参与早期基因的表达。

　　DNA肿瘤病毒包括乳头多瘤空泡病毒科、腺病毒科、泡疹病毒科、痘病毒科及肝炎DNA病毒科等五大类，其中乳头多瘤空泡病毒科乳头瘤病毒属下的人乳头状瘤病毒(HPV)是一类特异性地感染人皮肤、黏膜的共价双链环状DNA病毒，在电镜下呈球型、无包膜的20面体立体对称结构，直径约为55nm，有72个壳粒。病毒基因组含有大约8，000个碱基对，分子量为5.2×106。HPV共有200多种类型，目前已鉴定分离了80多种，并发现了宫颈癌等许多人类恶性肿瘤的发生与HPV感染有关。按与恶性肿瘤发生的密切程度可将HPV分为高危型、中危型和低危型，其中高危型(如16、18亚型)与宫颈癌及食管癌、肺癌、外生殖器部位的皮肤癌、恶性黑色素瘤癌结肠癌、肾癌、鼻癌、中耳癌、喉癌、前列腺癌、胃癌、口腔鳞癌等恶性肿瘤密切相关；低危型(如6、11、42、43、44亚型)与尖锐湿关疣等良性疾病相关；中危型(如31、33、35、45、51、52、56亚型)介于二者之间。

　　上世纪90年代，豪森大体上阐明了HPV的致癌机制。HPV DNA约含有约8000个碱基对，其基因组结构可分为3个功能区域，分别是早期蛋白编码区(ER)、晚期蛋白编码区(LR)和长控制区(LCR)。ER区编码E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7等6种早期蛋白，提供病毒DNA复制、转录、翻译调控和转化所必需的信息，其中E1主要与病毒DNA复制有关，E2与病毒DNA转录的反式激活有关，E4与病毒和细胞结合有关，E5影响细胞生长因子受体，E6、E7主要与病毒的细胞转化功能及致癌性有关，是病毒的主要癌蛋白，在肿瘤的发病机制上起着重要作用。LR区L1、L2分别编码病毒主要和次要衣壳蛋白，组成病毒外壳。LCR区是变异最多的区域，对病毒的复制及转录起调节作用。

　　豪森研究证实了宫颈癌与HPV之间的密切联系并使医学界确认，几乎所有的宫颈癌都是由HPV引起，其中，大部分病例可归咎于两种亚型的HPV即HPV16和HPV-18。除上过两种亚型之外其他一些亚型的HPV病毒也能导致宫颈癌，其中包括导致宫颈癌的第三大病毒亚型HPV45和第四大病毒亚型HPV-31此外HPV-6、11、33、35、42等亦可诱发宫颈癌。

　　HPV的发现，使得宫颈癌成为迄今病因最明确的一种癌症。在此基因上，葛兰素史克等制药公司开发出宫颈癌疫苗，使宫颈癌成为人类可以预防和根除的第一种恶性肿瘤。

　　豪森的成果使得医学界对于宫颈癌的发病机理有了深入了解，为此后制药公司开发宫颈癌疫苗奠定了基础。其中，葛兰素史克公司开发的Cervarix疫苗可以有效抵抗引起宫颈癌的前四大病毒亚型：HPV-16、HPVl8、HPV45、和HPV31，保护期超过6年。

　　宫颈癌是女性最常见的癌症之一，约80％有性行为的女性在一种中随时可能感染HPV病毒。全世界每年有49.3万名女性确诊患有宫颈癌，其中27.3万人死亡，多数是在发展中国家。疫苗的问世使得女性终于可以远离这种恶性肿瘤。医学界发现，女性在有性行为前接种宫颈癌疫苗最为有效。

　　由HPV引起，其中，大部分病例可归咎于两种亚型的HPV即HPV-6和HPV-18。除上过两种亚型之外其他一些亚型的HPV病毒也能导致宫颈癌，其中包括导致宫颈癌的第三大病毒亚型HPV-45和第四大病毒亚型HPV-31此外HPV-6、11、33、35、42等亦可诱发寓宫颈癌。

　　HPV的发现，使得宫颈癌成为迄今病因最明确的一种癌症。在此基因上，葛兰素史克等制药公司开发出宫颈癌疫苗，使宫颈癌成为人类可以预防和根除的第一种恶性肿瘤。

　　豪森的成果使得医学界对于宫颈癌的发病机理有了深入了解，为此后制药公司开发宫颈癌疫苗奠定了基础。其中葛兰素史克公司开发的Cervarix疫苗可以有效抵抗引起宫颈癌的前四大病毒亚型HPV-16、HPV18、HPV45和HPV31，保护期超过6年。

　　宫颈癌是女性最常见的癌症之一，约80％有性行为的女性在一生中随时可能感染HPV病毒。全世界每年有49.3万名女性确诊患有宫颈癌，其中27.3万人死亡，多数是在发展中国家。疫苗的问世使得女性终于可以远离这种恶性肿瘤。医学界发现，女性在有性行为前接种宫颈癌疫苗最为有效。

病毒致癌学说的确立