慢性淋巴细胞白血病施鹏飞

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慢性淋巴细胞白血病（CLL）
杭州市第一人民医院血液科施鹏飞
CLL是欧洲和北美最常见的白血病，最主要但不是绝对的发生在老年患者。它的病程多样化，生存期从几个月到几十年不等。最主要的进展是分子和细胞学标记物对CLL病人的预后很有意义。尤其免疫球蛋白基因突变和一些细胞遗传学异常是重要的预后因素。然而这些发现也提出一些新问题，包括关于CLL生物学、预后和治疗等，有些问题我们下面会讨论。理解B细胞受体功能、遗传的自然改变、增殖和凋亡的平衡有利于我们预测和治疗CLL。尽管几乎所有的病人均会复发，但是治疗能使大部分病人缓解，CLL目前仍是个不可治愈的疾病。由于分子生物学进展进，CLL的病理生理学更加清楚，同时一些新的治疗药物的出现，这些都使CLL治疗更加合理和有效。但不幸的是，目前我们还不能阻止CLL的发生。早期发现很重要，但是似乎对病人最终结果没有什么影响。流行病学
CLL发病率由于人群的年龄和性别比构成不同而有所差别。SEER数据分析美国的发病率在3.5/1000000(男性5.0，女性2.5。白血病研究机构进行数据收集，这些数据来自于每个血液学专家各自负责的实验室，涵盖了英格兰和威尔士三分之一的人口，在英国CLL的发病率为每年6.15/1000000,虽然这个数值隐藏了来自各个研究组从1.3到13.7巨大差异，数据取决于每个血液病学家对这个疾病的关注程度。我们的经验是3/4的CLL病人是偶尔一次血液检查被发现的，但是精确的流行病学主要取决于病例收集者的勤奋程度。
CLL在小于50岁的人群中很少见到，但是从这个年龄之后发生率迅速提高。根据SEER数据，，诊断CLL的中位年龄男性70岁，女性74岁，平均死亡年龄男性76岁，女性81岁。白种美国人的发病率比美国的非洲人要高（3.9vs2.8/1000000/年），尽管他们是完全美国式生活，但是在美国居住的中国人、日本人和菲律宾人发病率明显低于美国人5倍。早期的数据发现美国的犹太人CLL的发病率是美国非犹太人的2倍。
CLL有家族聚集现象。一级亲属中有患CLL的人发生CLL或者其他淋巴肿瘤风险是普通人的3倍。在一篇关于四色细胞流式计数的文献中，Rawstron和他的同事发现3.5%超过40岁的健康人，在他们的血液中有一些单克隆淋巴细胞，这些细胞的免疫学特点类似于CLL细胞，数量小于3.5×109/L，但是如果一级亲属中有患有CLL的人，他们血液中存在这样细胞的机率为13.5-18%。亚临床的CLL和CLL之间的关系是值得研究的课题。除了农民和除草工人，现在没有任何证据证明CLL与环境有关，比如放射线和化学药物。2003年1月23日，美国国家医学科学院公布一项研究，有充分证据证明在越南CLL与除草剂有关系。尽管放射线一直排除在CLL致病因素外，但是最近的研究提示放射线不能完全排除。诊断
CLL临床定义是：成熟淋巴细胞计数至少是5×109/L和适当的免疫表型（表1）。这些特点将CLL与其他类似的套细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相区别。在一些个例中，肿瘤只限于淋巴结和其他组织，未累及外周血和骨髓，这样被称为小淋巴细胞淋巴瘤，组织学和免疫学和CLL一致，治疗也是一样的。还有一些病人外周血或骨髓存在一些类似于CLL细胞，未累及淋巴结和其他组织，且这些细胞的数目未达到CLL的诊断标准，叫做单克隆B淋巴细胞增多症。
分子和细胞学标记物可以预测疾病进展情况。尤其免疫球蛋白基因突变和一些细胞遗传学异常对预后很有价值。然而这些生物学上的差别不能将CLL分割为两种疾病，它只是有不同遗传学特点的一种疾病。

病理生理学
尽管已经知道CLL的肿瘤细胞，但是至今对CLL病理生理知之甚少。这些肿瘤细胞本身在体外是无活性的。和套细胞淋巴瘤、淋巴细胞增多症一样，CLL致病主要是依靠细胞间的相互作用，破坏正常淋巴细胞。直到过去几年，都没有CLL的动物模型。TCL1的转基因小鼠是模拟CD5+B淋巴细胞增殖性疾病，这个模型是类似进展期的CLL，而不是慢性期的。IGHV是否突变会很大程度影响CLL预后，且这个发现有助于更好的了解CLL病理，但是由于这个课题的空间限制，充分回顾是不需要的。我们要关注以下三点：B细胞受体，遗传学异常以及增殖和凋亡的平衡。B细胞受体
B细胞受体是复合体，由一个表面球蛋白同源二聚体和一个非共价键相连的异源二聚体Igα/Igβ(CD79A/CD79B构成。B细胞受体的低表达是CLL的特点。
CLL中低表达B细胞受体的机制还不清楚。除了1个关于CD79B突变报道之外，没有其他B细胞受体遗传学缺陷被发现。相对于其细胞表面的低表达，B细胞受体转录、胞内合成是正常的，但是不能从内质网运送到细胞表面，其原因是u和CD79A链导致折叠和糖基化障碍，而不是CD79B。B细胞CLL低表达CD22也是由于CD79A导致折叠中断所致。
大部分B细胞性CLL的细胞表达CD5、IgM/IgD，因此有套区样幼稚细胞的表型，但是正常情况下应表达未突变的免疫球蛋白基因。然而50%-70%CLL有IGHV基因突变，好像它们已经在淋巴滤泡中发育成熟。体内突变存在与否与IGHV有关。但其等位基因IGHV1-69和IGHV4-39没有突变。有报道说超过20%的CLL患者携带立体B细胞受体。在那篇报道中，不管IGHV是以突变或者未突变形式表达，IGHV3-21表现出与IGHV惊人的同源性和与IGLV基因重排，并且和预后不良有关。这些结果暗示一个普通的抗原表位可以被这些高度同源的分子所识别。鉴于表位可以被识别，研究者发现IGHV未突变的CLL细胞表达多种活性抗体，而突变的却不可以。有胞膜机体的感染后可能触发CLL，同时发现有肺炎病史的人发生CLL的可能性高，而且随着感染次数增多，危险性增高。
当通过B细胞受体途径传导信号，CLL的细胞应答是受损的。B细胞受体低表达与蛋白络氨酸激酶活性降低，胞内钙动员缺陷，络氨酸磷酸化受阻呈正相关。根据IGHV情况不同，个体对于IgM的应答有差别。有研究发无IGHV基因突变的CLL比有突变的对B细胞受体介导的反应好。
ZAP70是蛋白质络氨酸激酶受体，它在T细胞和NK细胞中表达，而在正常的成熟B细胞中不表达，现在发现它在无IGHV突变的CLL中高表达。表达ZAP70的CLL对IgM交联的络氨酸磷酸化和钙流动反应较不表达的好。原因可能有一下几点：1、和B细胞受体结合后，ZAP70络氨酸磷酸化和表面球蛋白或者CD79B交联。2、ZAP70介导阻止信号传递。3、ZAP70通过增强增殖中心促进存活优势。CLL细胞中ZAP70表达激活B细胞内IgM途径，导致疾病侵袭性更大。
CLL细胞中ZAP70高表达原因未完全清楚。热休克蛋白90（HSP90）是分子伴侣，可以催化肿瘤细胞中信号蛋白结构成熟。Castro和他的同事发现HSP90抑制剂ZAP70是肿瘤细胞中的委托蛋白，但是T细胞不表达，根据表达ZAP70的CLL来看，ZAP70是致癌因素。另一方面ZAP70在B细胞成熟的各个阶段和一些B细胞恶性疾病中均表达。在正常的前B细胞、原B细胞和急性白细胞增多中都可以发现。研究正常的扁桃体细胞Nolz、Cutrona以及同事发现ZAP70阳性的B细胞集中在生发中心。ZAP70可以和其他标记物共同表达。淋巴结中细胞比循环中细胞ZAP70表达更多。另一方面高水平表达ZAP70意味着对趋化因子迁移信号更敏感。CLL中ZAP70表达能促进细胞增殖，但是原因不是很清楚。
另一个CLL表达的分子是CD38。CD38在B细胞系统中不是一个谱系标记物，但是在B细胞发育中，细胞与细胞之间联系时表达至关重要。比如早期骨髓前体细胞、生发中心的细胞以

及浆细胞。在CLL病人中CD38高表达合并IGHV基因未突变，提示预后很差。表达CD38的CLL通过CD38与CD31以及CD100和plexinB1持续的相互作用刺激B细胞生长和存活。胞苷脱氨酸激活物（AICDA）是体细胞突变以及同种异型转换所需要的B细胞转化酶，它在未突变的CLL中是起正调节作用的。尽管有证据说明AICDA表达局限在小部分的克隆中，但是它能在未突变的CLL的转换区u前产生同种异型转换的转录子和突变物，说明还是有用的。AICDA的正调节和特异性目标缺失有关，导致BCL6,MYC,PAX5和RHOH等基因突变，这些基因突变和疾病进展有关。遗传学异常
尽管有多例家族性CLL和日本人CLL发病率低暗示CLL致病因素中遗传作用大于环境因素，但是遗传的本质还不是很清楚，不同家族CLL致病基因不同。最近有报道一个家族性CLL致病的遗传因素是一个核苷酸的多态性下调DAPK1转录。在另一个散发病例中也发现这个核苷酸的多态性，可惜不是家族性病例。DAPK1是一个凋亡前体蛋白，它通过一种后生机制导致在散发的CLL中表达也是受抑制的。Goldin和Slager回顾了很多尝试弄清遗传因素却不成功文献。没有一篇文献说明遗传学异常是持续的，它们是初始事件还是演变过程中发生的目前还不清楚。和其他B细胞的恶性疾病典型的表现出染色体的平衡易位相比，CLL中最常出现的异常是突变、缺失和三体。易位也是有的，但是一般不是平衡的，容易导致遗传物质的缺失。
CLL早期的核型分析发现+12和13q缺失，但是大部分实验室不能很成功的使体外CLL细胞有丝分裂。只是在过去几年里由于细胞生成技术的发展，使这个想法成为可能。Dohner和他的同事研究325例CLL病例，通过FISH方法发现82%病例分裂间期细胞可检测到染色体异常。最常见的异常是13q的缺失（55%），+12（18%），11q缺失（16%）。17p的缺失影响TP53蛋白，这种异常较少见（7%）。17p或者11q缺失和预后不良有关，主要在发生在进展期CLL和没有IGHV突变的病人中，而13q缺失或正常核型预后较好，主要在早期和有IGHV突变的病人中。关于+12和预后的关系还有争议。CLL有无突变预后很不一样。
17号染色体的短臂（17p13）编码TP53抑癌基因，11号染色体长臂（11q23）编码ATM基因，它们的缺失导致TP53功能障碍。TP53是一个转录因子，可以被丝条断裂激活。它能诱导凋亡和阻断细胞周期。TP53通过修复或者清楚DNA损伤细胞维持基因组的完整性和避免克隆增殖。ATM是调节TP53的一种激酶。许多细胞毒性药物需要ATM/TP53途径的完整性发挥作用。ATM/TP53途径异常是耐药最强的独立因素。ATM缺失不像TP53缺失会产生严重症状，有些病人表现出良性病程。假如ATM途径要受损，那么其他ATM等位基因突变是必须的。而Kalla和他的同事认为其他影响细胞周期调节和凋亡的基因，如NPAT,CUL5和PPP2R1B,一般位于11q22-23片段，它们的缺失会加重CLL。+12在CLL致病因素具体机制不是很清楚。CLLU1位于12q22，它是第一个CLL相关基因，但是有或没有+12，它的蛋白表达没什么区别。
小分子RNA（miRNAs）在调节基因表达方面有很重要的作用。Calin和他的同事用数百个前体和成熟miRNA探针做成的微点阵，发现在CLL的B细胞和正常CD5+的细胞中miRNA表达是不同的。发现两个miRNAs（miR15和miR16）的缺失和IGHV突变、13q14的缺失有关。miR15和miR16正常表达的靶点是BCL2，它们的缺失是细胞凋亡受到抑制的一个主要因素。然而，Fulci和他的同事不同意这个观点。他们认为有58%的患者有13q14的缺失，而仅仅有12%的患者miRNAs低表达。所有有13q14等位基因缺失的患者表现出惊人的miR15a下调，但是miRNAs的下调和BCL-2升高水平并不平行。Fulci的团队认为和无IGHV突变CLL相比，有IGHV突变的CLL高表miR150,miR223,miR29b和miR29。
尽管临床和分子学差异，CLL根据一普通基因表达标记和其他淋巴肿瘤、正常淋巴亚群区别开来，暗示着有同一表型标记CLL患者可能有共同的转化机制或者细胞起源，或者两者。然

而尽管有共同标志，有无IGHV突变的两种CLL表达不同的基因超过100个。过度表达ZAP70、脂蛋白脂酶（LPL）、BCL7A、肌营养不良蛋白（DMD）、AKAP12患者一般是无IGHV突变、侵袭性大，而有突变的一般过度表达WNT3、CTLA4、细胞核受体蛋白1（NPIP1）、ADAM29和TCF7。进一步证据表明尤其IGHV基因，比如IGHV1-69和IGHV3-21，不同基因异常，它们基因表达不同。这些结果显示突变CLL是惰性的，未突变的是侵袭性的，将同一种疾病分为2个类型。这些因素导致不同临床结果的原因还不是很清楚。凋亡和增殖异常
细胞脱离程序死亡和被阻止在G0/G1期导致成熟B细胞堆积是CLL的典型标记。这些细胞增殖活性不高，数据似乎支持这个假设：在体内凋亡缺陷导致B细胞升高。尽管在CLL细胞中BCL2蛋白含量很高，但是BCL2易位很少见（小于1%）。因为在体外凋亡和BCL2表达量无关正相关，所以BCL2在凋亡抑制中的作用不是很清楚。然而BCL2家族其他成员像抗凋亡蛋白BCL-XL、BAG1和MCL1是过度表达的，但是凋亡前体蛋白如BAX和BCL-XS是低表达的。
细胞周期调节因子的下调也是处于G0/G1期恶性细胞聚集的一个原因。在CLL病人中发现细胞周期蛋白负调节子CDKN1B蛋白含量增加。它的过度表达导致处于细胞周期早期的细胞积聚。这些数据表明这个疾病是由于细胞堆积而不是增殖。
和体内相比，这些细胞到了体外后就凋亡，暗示CLL细胞微环境是细胞存活重要因素。研究表明体内凋亡抑制主要由于IL-4和CD40。在体内凋亡抑制发生在淋巴结和骨髓细胞簇的假滤泡中。这些假滤泡包括与增殖有关的B细胞、大量CD4T细胞表达的CD40配体。这些活化的CD4T细胞可以由肿瘤细胞来补充，因为他们均表达T细胞趋化因子CCL17和CCL12。这个想法和选择存活克隆组织模型相一致，这些组织可以接受存活信号。
Messmer和他的同事通过非放射同位素标记法检测CLL的动力发现CLL不是静止不变的疾病，不仅仅是淋巴细胞积累所致，而是有细胞增殖和死亡的动态过程。这个和CLL是由于凋亡抑制而导致细胞堆积这种观念相悖。这个机制可以补充说明在边缘通过细胞凋亡发生克隆减少，从而控制肿瘤负荷。
近来一直强调了淋巴结、脾脏和骨髓的增殖中心的重要性。在那儿通过内皮细胞上CD31和T细胞上的CD154活性刺激CLL细胞上调CD38和ZAP70的表达，引起细胞分解和抵抗细胞凋亡。细胞从增殖中心细胞进入循环，其内活性物质水平开始以一定速率下降。保持较好活性物质的细胞再通过趋化因子作用进入组织中，然后重复这个循环。CD38可作为CLL细胞何时进入增殖中心的指标。治疗预后评估
在慢淋患者中，1/3患者从不需要治疗，且可以长期存活，1/3患者开始处于慢性期，随后病情进展，还有1/3患者一开始就表现出极大的侵袭性，需要立即治疗。Rai和Binet分期将CLL分成3种预后（好的、中间的、差的），给临床医生制定治疗计划提供依据。然而不管是Rai还是Binet的分期都不能预测哪些处于不错预后的病人将来可能发展为进展期。目前有一些尝试可能可以补充这个缺陷。淋巴细胞倍增的时间、骨髓累及的形式、B2微球蛋白、胸腺激酶和CD23有一些价值，但仍有些不足。感染、疫苗接种、激素的使用，这些可以使淋巴细胞倍增，骨髓情况需有创性检查，胸腺激酶测定需放射线检测，CD23和B2微球蛋白计数只能表明疾病严重程度和进展速率。根据上面遗传学异常分类，CLL有免疫球蛋白突变的预后较好，没有的预后差。表2中将Binet所有分期和免疫球蛋白突变情况结合起来，描述它们的预后。IGHV的优势是就是和其他异常基因和血清标志物相比，在克隆演变期仍是恒定的。虽然IGHV的测序是昂贵、费时、且在大部分机构是不能测定的，但是合适检测，其他值得信任的替代标记物的出现是值得研究

的。
CD38是早期替代标记物候选者。因为CD38提示预后差，它和免疫球蛋白的相关性仍受到争议。进一步的说CD38的表达在疾病进展过程中是会改变的，同时存在CD38阴性、阳性取舍点的问题。
Crespo和他的同事用多变量流式细胞计数检测ZAP70发现它与IGHV基因突变的相关性达95%，这个发现同样被用不同方法的相似试验所证实。然而这些试验使用的是间接免疫荧光的方法，一个更相关的试验是使用直接免疫荧光的，给出它与IGHV基因突变一致达77%。从这个试验来看，ZAP70在决定初次治疗时间上优于IGHV突变，因此ZAP70阴性、IGHV突变的中危病人预后良好。但是到目前为止没有这个试验不能被其他实验室很好重复，关于ZAP70的量到底如何评估仍存在争议。
LPL在未突变CLL中持续高表达，建议其作为替代标志物。和ZAP70有时不能预测进展期的CLL相比，这个标记物可以看做Binet分期中B期和C期独立的预测因子。实时定量PCR分析不像流式细胞计数一样广泛应用，但是结果暗示这种方法和IGHV突变分析一样好，和ZAP70相比是更可靠的预后因子。
如果实验室可以测定血浆中的胸腺激酶，诊断时含量高的患者提示预后较好，即使其他标记物提示他们病情随后可能进展。测定端粒的长短同样可进一步评价无IGHV突变患者预后。端粒短的病人无进展生存时间短，总体生存率低，趋化因子CXCR3低表达预示着生存期短，且这个预后因素独立于IGHV突变和CD38水平。CLLU1因子上调在小于70岁的患者中也是一个独立的预后因素。
尽管这些标记物都对预后很有作用，但是一个前瞻性III期研证实IGHV突变、17p缺失和11q缺失是最强的预后因素。美国一个合作性试验比较单用氟达拉宾和氟达拉宾联合环磷酰胺方案疗效发现，17p13或11q23缺失的患者无进展生存率明显比其他细胞学异常患者低。有IGHV突变的患者无进展生存时间明显比无突变患者长，但是很可惜这个试验没能被验证。英国白血病研究组CLL4试验比较单用氟达拉宾方案和氟达拉宾联合环磷酰胺、苯丁酸氮芥方案疗效，预期在这个试验中可以获得关于预后因素作用的结果。重要的是比起选择化疗方案，预后因子在预测总体生存率上的作用更大。无论哪种治疗方案，有超过20%细胞有17p缺失的患者化疗有效率和总体生存率低，而无IGHV突变或有11q23缺失的患者无进展生存时间明显短于有突变的患者。一个CALGBII期比较美罗华不同给药时间联合氟达拉宾的疗效发现有IGHV突变的患者无进展生存时间和总体生存率明显好于无突变患者。Dohner通过FISH方法分层分类研究13q14的生存率比17p13好。
把预后因素结合起来看比单个更有用。CD38和IGHV突变情况或者CD38和ZAP70，这样结合比任何一个单独对预后判断更好。一个由6个表面分子（CD62L、CD54、CD49c、CD49d、CD38、CD79B）组成积分表在拟定中，这些分子可以通过流式细胞计数方法测定。另一个通过一些简单的因素评估患者，比如年龄、性别、Rai分期、淋巴结累及个数、绝对淋巴计数、B2微球蛋白。
通过多变量分析发现在CLL中Binet分期和IGHV基因突变情况是两个独立且互补的预后因素。从表2可以看出，将Binet分期这个强大独立的预后因素和IGHV突变、17p13缺失联合起来，将病人分成五种预后。我们不能断言这个预后系统是最终的，但毋庸置疑预后因子联合会使评估更加精确，所以要我们要充分利用已存在或已经得到验证的预后因素。
总的来说新的生物学因子的发现对我们了解CLL很重要。其中一些因子对评估预后很重要，但是到目前为止没有任何证据表明根据这些因子的不同调整治疗方案可以改善疗效。所以需要一些前瞻性研究解开这些疑团。治疗时机
大部分CLL患者被发现时没有任何症状和体征，只是其他原因的一次血液常规检查被诊断的。

许多患者疾病从来不会进展或是需要治疗，那么到底需要治疗的标准是什么。
7个试验包括2048例处于疾病早期的患者随机分为直接接受苯丁酸氮芥和推迟接受，7个研究的Meta分析结果表明两组均未获益。法国的一个试验，51%的Binet分期A的病人被召集进入延迟治疗组，但他们最终是需要治疗的，结果这组21%的患者死于CLL。
CLL的标准治疗方案包括一段时间的观察直至出现进展期的特征。美国国家癌症中心发起人总结了一些症状包括淋巴瘤样症状、骨髓功能损害。CLL相关的文件目前正在修订中，但是好像不包括根据新的预后因子情况制定相应的治疗计划，但是建议这样的临床研究的开展。
随着比苯丁酸氮芥更有效的治疗和更好预测疾病进展情况方法的出现，观察期策略需要修改。关于有预后不良因素存在，但目前疾病处于早期的病人延迟治疗的试验在德国、法国、美国、英国等正在正行或准备开始。10个试验包括2035例进展期病人的META分析结果显示烷化剂联合蒽环类药物或者长春新碱不能改善结果。嘌呤类似物
嘌呤类似物可能是一种更好的可以使CLL病人达到缓解的药物，这种可能在其他白血病的治疗中被提出，完全缓解后巩固化疗，然后评价微小残留病。疾病进展已经被限定在几个原因上。CLL完全缓解后骨髓中可能仍有30%CLL细胞，许多未完全缓解的病人可以长期和无症状存活，这样大部分是老年人不需要高强度治疗。嘌呤类似物可以引起严重的T细胞免疫抑制和诱导自身免疫。如果不是诱导巩固策略的话，它的弊大于利。
嘌呤类似物氟达拉宾单独或联合使用已成为除了英国之外大部分国家治疗CLL的标准方案。5个研究包括1838例CLL随机分为以烷化剂为基础的化疗方案组或者嘌呤类似物组，5研究的META分析提示嘌呤类似物组比烷化剂组有更好的总体、完全有效率，更长的无进展生存时间，但是总体生存时间两组无明显差别。那时候有3个大型研究的META分析结果未出，但是到现在根据统计发现两者总体生存率也存在差别。然而如果病人对一种化疗方案无效可能对另一个方案反应很好，这个问题从未被解决。由于这个原因和CLL自然病程太长，临床研究者一般以进展期病人为研究对象，这样很容易产生误导。
一个试验每月大剂量的苯丁酸氮芥（70mg/m2）和氟达拉宾对比，两组的有效率、无进展生存时间和总体生存率无明显差别。进一步发现苯丁酸氮芥的毒性更小，毒性主要包括粒细胞计数小于1×109/L，住院超过1天，1-2级的腹泻。两组自身免疫性溶血的发生率差不多，但是氟达拉宾组的更加严重，因为氟达拉宾组有两个病人因为这个并发症死亡。有三个临床试验研究嘌呤类似物和烷化剂联合使用。在一个合作试验中由于氟达拉宾联合苯丁酸氮芥的毒性太大而放弃。德国CLL4试验是作为小于66岁375例CLL一线治疗方案，氟达拉宾联合环磷酰胺和单用氟达拉宾的比较，英国CLL4也是这样的，390例但是没有年龄限制。这两个CLL4试验均发现联合使用组在总体完全有效率、无进展生存时间上优于单用组，但是总体生存率两者无明显差别。进一步说，在毒性方面联合组更大，主要是粒细胞计数小于1×109/L，住院超过1天，3-4级的恶心呕吐，1-2级脱发，1-2级的腹泻。但是联合组的自身免疫性溶血的发生率明显低。E2997试验中氟达拉宾联合环磷酰胺组的完全应答率达24.6%，单用氟达拉宾组为5.3%，平均无进展生存时间分别为33.5个月和19.9月。这些数据非常有意义。
另个嘌呤类似物克拉屈滨有一个III期试验，比较克拉屈滨单用或联合环磷酰胺或联合环磷酰胺和米托蒽醌。三药联用组的有效率和完全缓解率明显要高，但是代价是骨髓毒性很大。无进展生存时间和总体生存率三组之间区别不大。一个II期研究关于米托蒽醌联合环磷酰胺和氟达拉宾治疗复发或难治CLL。这个试验的结果令人惊喜，完全缓解率达50%，1/3的病人无病灶残留。免疫化疗

美罗华是合成的CD20单抗，它是CLL一线治疗药物中唯一比较温和的，它的总体有效率为51%,完全缓解率仅为4%。但是当它和氟达拉宾或者氟达拉宾、环磷酰胺联用，有效率非常好。一个随机II期研究表明美罗华和氟达拉宾同时给药有效率比它们两续贯给药要好。在一个预处理控制的多元分析历史对照试验中，加用美罗华可以改善无进展生存率和总体生存率。
氟达拉宾、环磷酰胺联合美罗华方案已经作为一线治疗方法以及使用在复发、难治病例中。作为一线治疗方案，总体有效率达95%，完全缓解率70%。在历史对照中，氟达拉宾联合环磷酰胺的总体有效率88%，完全缓解率35%。但是氟达拉宾、环磷酰胺联合美罗华组Rai分期III、IV的病人占33%，而环磷酰胺联合氟达拉宾组有50%，但是均没有关于预后标记物的分类报道。在另一个II期试验中，米托蒽醌联合氟达拉宾、环磷酰胺、美罗华方案只是增加毒性，而效果没有改善。一个III期试验比较氟达拉宾联合环磷酰胺组和美罗华、氟达拉宾联合环磷酰胺组正在进行中，数据可能在2008年或09年出来。另一个嘌呤类似物喷司他丁，目前一个II期试验研究它联合环磷酰胺和美罗华治疗之前未治疗过的CLL。这个试验很有价值，因为它有预后标记物分类如IGHV基因突变、CD38、ZAP70，间期细胞遗传。总体有效率91%，完全缓解率41%。TP53异常的病人反应差。研究者声称这个方案的毒性小于美罗华、氟达拉宾联合环磷酰胺的方案。阿仑珠单抗是少数几种药物中对TP53突变或缺失的CLL病人有效药物。在一个临床III期试验中它作为一线治疗药物和本丁酸氮芥相比较，本丁酸氮芥用量为每月40mg/m2。阿仑珠单抗的总体有效率和无进展生存率比本丁酸氮芥好。巩固治疗
缓解后巩固治疗的目的是杀死所有可以检测到的病灶。要想达到这个目标，微小残留病的检测敏感性很重要。不像其他血液学肿瘤，CLL没有特征性的染色体易位可以检测。检测方法包括PCR进行肿瘤相关的测序或者流式细胞计数找出特异性的肿瘤抗原。最敏感的方法用PCR检测一段克隆序列。这种方法可以精确到1/100000，但是治疗之前需进行IGHV测序。检测单克隆球蛋白敏感度不高，只能精确到1/1000。Rawstron和他的同事发明了四色流式计数可以精确到1/50000，当CD20单抗作为治疗计划一部分时，这个方法进一步被精确。
缓解后的巩固一般是大剂量的化疗，有时是自体干细胞移植。用这些方法，德国研究组可以使有IGHV突变的患者清除残留病灶，延长缓解时间，然而无IGHV突变的分子学的复发是不可避免的，临川复发也是，一般4年。虽然这个结果不是很好，但是和历史对照发现这个结果仍比传统治疗方法要好。此外只有2/3的病人能进行干细胞采集，而且继发骨髓增生异常综合征的比例高。
异体干细胞移植利用移植物抗白血病作用消灭残留病灶。在老年人群骨髓根除的预处理导致40-50%治疗相关死亡率。为了减少毒性，异基因移植前预处理强度减轻，这种往往更受欢迎，但是随之而来的是供体淋巴细胞受损。早期的数据提示和骨髓根除后移植相比，预处理强度减轻的无事件生存没有明显改善。但是每个研究中慢性移植物抗宿主发生频率明显增高。然而对于预后不良因素，尤其是17p13缺失的患者可以获得持续的缓解且没有分子学的复发。用单克隆抗体巩固治疗可能风险会减小。阿仑珠单抗尤其适合因为它不依赖半胱天冬酶途径杀死CLL细胞，这样TP53蛋白缺失不影响药物作用，可以杀死耐化疗药物细胞。一研究91例之前治疗过的病人，其中44例对嘌呤类似物不敏感，美国癌症中心报道其完全缓解率达32%，在这些人中56%经过四色流式技术确定微小残留病阴性。阴性的患者有更长的无治疗时间和总体生存率。
在德国一个前瞻性的III期试验中，病人距离最后一次化疗平均超过67天，随机分为不治疗组和阿仑珠单抗30mg，1周3次，共12周组。尽管阿仑珠单抗组有21位病人因为严重的

感染停止，但是阿仑珠单抗组的无进展生存时间明显较无治疗组长。用PCR方法测定特定的序列检测微小残留病，5/6是阴性的。一个II期试验阿仑珠单抗10mg皮下给药，1周3次，持续6周，前提是这些病人停止接受氟达拉宾为基础化疗时间超过8周，从而证明这个方案是安全的且可以使部分缓解达到完全缓解。一个PCR技术（比III期研究的那个技术敏感性差）检测微小残留病发现IGHV突变的患者比未突变的患者微小残留病更容易阴性。53%病人发生巨细胞病毒激活，但是口服更昔洛韦能够治愈。53%的病人成功进行了自体干细胞移植，但是没有随访数据。目前看来化疗后用阿仑珠单抗巩固治疗比自体干细胞移植更安全，但是我们需要比较数据。CLL耐药
诱导成功后，如果不巩固治疗，复发难以避免，即使巩固治疗后，仍有可能复发。如果病人在很长一段缓解后复发，可能对原来治疗方案仍有反应。如果缓解时间很短或初治难治病人需要新的方法。
在复发难治病例中，氟达拉宾、环磷酰胺联合美罗华有很高的有效率（73%）和完全缓解率（CR25%）。在一个历史性对照中，结果表明氟达拉宾、环磷酰胺联合美罗华的方案优于氟达拉宾联合环磷酰胺以及单用氟达拉宾的方案。然而尽管多变量分析中含有B2微球蛋白，但是没有间期细胞遗传学和IGHV突变资料。
CLL的有效治疗需要完整的TP53途径。进展难治CLL病人用大剂量的泼尼松治疗，总体有效率达77%。阿伦单抗同样在TP53缺陷的CLL病例有高应答。这些药物联合使用在TP53有缺陷的病例中有效率达100%，CR60%。Flavopiridol是一种细胞周期依赖的蛋白酶抑制剂，它被证明在体外是TP53缺陷的CLL病人有效药物，但是在体内它完全失效，因为它的血清蛋白结合率非常高。通过给药计划改变，42%的TP53缺陷的CLL病人可以获得长期部分缓解。新的药物
一些新的药物在研究中，一些已用于临床。Lenalidomide主要作用是影响肿瘤细胞间联系。Ofatumumab是一个完全人类CD20单抗，它因为慢代谢被认为优于美罗华。Lumiliximab是CD23抗体，已进入CLL的临床试验。发现有11q23缺失的CLL细胞对口服的ADP多聚酶抑制剂4-氨基-1，8-敏感。ATM缺失介导的耐药也可以被Nutlin3a克服。最后阿卡地新是新的CLL化疗药物，它可以不需要T细胞介导杀死CLL细胞。

慢性淋巴细胞白血病施鹏飞

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