溴夫定

　　溴夫定片说明书

［药品名称］

　　通用名称：溴夫定片

　　商品名称：左代® ( Zostex®)

　　英文名称：Brivudine Tablets

　　汉语拼音：xiu fu ding pian

[成份]

　　本品主要成份为：溴夫定

　　化学名称：（E）-5-（2-溴乙烯基）-2’-脱氧尿苷（BVDU）

　　分子式：C11H13N2O5Br

　　分子量：333.14

［性状］白色或类白色片

［适应症］

　　免疫功能正常的成年急性带状疱疹患者的早期治疗。

［规格］

　　0.125g

［用法用量］

　　成人每日一次，每次125mg，连续7天。患者应尽早应用本品，于出现皮肤表现（通常为皮疹）72小时内或水疱出现48小时内使用。每日尽量在相同时间服药。7天疗程内，如果症状没有缓解或情况恶化，请咨询医生。建议短期应用溴夫定片，7天后不要继续服用本品。对于肝功能及肾功能不全的患者，不用调整剂量（见［药代动力学］）。

［不良反应］

　　3900例以上患者的临床研究中，最常见的不良反应为恶心（2.1%）。溴夫定不良反应以及发生率与同类药物相似。溴夫定的不良反应为轻微至中度，并且可逆。

［禁忌］

　　对溴夫定或本品其他成份过敏者禁用。

　　溴夫定不得与5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶类药物如卡培他滨、氟尿苷、替加氟或氟胞嘧啶（Ancotil®）联合应用。 免疫缺陷患者（如因肿瘤化疗或免疫抑制剂治疗，或因严重广泛真菌感染用氟胞嘧啶（Ancotil®）治疗而引起的免疫功能低下的患者），建议不要服用溴夫定。

［注意事项］

　　特别警告：用5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶类药物化疗的患者：

　　溴夫定一定不能与含5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶类药物合并用于化疗。如果在4周后将接受前述任何一种化疗药物的治疗，必须停止服用溴夫定，并尽快告诉医生。

　　以上警示也对于因严重广泛真菌感染用氟胞嘧啶（Ancotil®）治疗时。

　　如果偶然服用溴夫定与这类抗癌药或氟胞嘧啶（Ancotil®），而没有足够的间隔时间，请告之医生。

　　建议患者在皮损完全发展前使用。

　　肝病活动期，如肝炎患者应慎用本品。

［孕妇及哺乳期妇女用药］

　　溴夫定禁止用于妊娠和哺乳期妇女。

　　动物研究显示没有胚胎毒性以及致畸性。仅在大剂量应用时会出现胎儿毒性。溴夫定在孕妇中的安全性没有进行研究。

　　动物试验显示溴夫定及其代谢物溴乙烯尿嘧啶（BVU）可以进入乳汁。

［儿童用药］

　　因溴夫定在儿童中的安全性和疗效还未完全得到证实，因此不用于儿童。

　　应避免儿童误取！

［老年用药］

　　有研究显示老年患者（年龄大于65岁）不必调整剂量。

［药物相互作用］

　　溴夫定与5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶类药物同用可增加5-氟尿嘧啶或其他5-氟嘧啶类药物的毒性并导致致命的副作用。

　　尽管主要代谢产物为溴乙烯尿嘧啶（BVU），溴夫定不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶（DPD）。DPD介导核苷酸（如胸腺嘧啶核酸）和嘧啶衍生物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)的代谢。酶的抑制作用导致5-氟尿嘧啶（5-FU）蓄积，引起毒性增加。

　　对正常人研究显示，应用溴夫定（每次125mg，每日一次，连续7天）最后一次剂量后18天DPD功能可恢复。

　　如果患者在应用溴夫定期间误服了5-FU及相关药物，应立即就医，采取有效方法减少5-FU的毒性反应。采取措施预防系统感染和脱水反应。5-FU的中毒反应为恶心、呕吐、腹泻；严重反应为口炎、中性粒细胞减少以及骨髓抑制。

　　资料显示，溴夫定不会诱导或抑制肝细胞色素P450酶系统。

　　饮食对溴夫定的吸收没有显著影响。

[药物过量]

　　尚不明确。

　　至今为止，没有溴夫定应用过量的报道。如故意或偶然发生药物过量应立即就医。

　　［药理毒理］

　　左代的活性成份溴夫定是一种与核苷极为相似的物质，可以抑制水痘-带状疱疹病毒（VZV）的复制。VZV相关病毒株对溴夫定也非常敏感。

　　在病毒感染的细胞中，溴夫定进行一系列的磷酸化，在细胞内的磷酸转化过程由病毒胸苷激酶催化，最终形成溴夫定三磷酸盐，其可以抑制病毒的复制。这种过程只有在病毒感染的细胞中进行，因此溴夫定的抗病毒作用具有高度的选择性。溴夫定三磷酸盐形成以后，可以在细胞内存在大于10小时，并且通过与病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒的复制。

　　耐药性的产生与病毒胸苷激酶（TK）功能的减弱有关。临床上的长期抗病毒治疗以及免疫功能低下的患者容易产生耐药性。对于以上患者不建议采用本品。

　　体外试验显示，溴夫定抑制病毒的浓度（IC50）为0.001μg/ml（0.0003-0.003μg/ml），对病毒的抑制作用比阿昔洛韦和喷昔洛韦强200-1000倍。患者服用溴夫定片后（125mg，每日一次）的最高血药浓度（Cmax）为1.7μg/ml（相当于体外试验IC50的1000倍）以及最低血药浓度（Cmin）为0.06μg/ml（相当于体外试验IC50的60倍）。溴夫定具有迅速抑制病毒的作用，50%的抑制病毒复制作用在服药1小时内发生。动物试验结果表明，溴夫定对于猴疱疹病毒以及1型单纯疱疹病毒（小鼠、豚鼠）有抑制作用。但是对于2型单纯疱疹病毒没有显著的抑制作用。

　　毒性

　　根据临床前安全性试验，短期服用本品无遗传毒性、无生殖毒性以及潜在的致癌性。无特殊的危险。

　　短期服用溴夫定的临床前毒性研究显示，只有在超大剂量服用药物时才会发生毒性反应。动物长期研究的结果与人体短期试验的数据相似。肝脏是其毒性敏感器官。

［药代动力学］

　　吸收

　　溴夫定口服后迅速吸收。由于溴夫定具有明显的首过效应，口服溴夫定的生物利用度为30%。口服溴夫定 125mg后，于1小时后达最高血药浓度1.7μg/ml。食物可轻微延迟吸收时间，但不影响溴夫定的总吸收。

　　分布

　　溴夫定的分布体积大，为75升，高度分布在各个组织中。溴夫定血浆蛋白结合率大于95%。

　　生物转化

　　溴夫定在嘧啶磷酸化酶的作用下脱去糖以后，形成一个没有活性的溴乙烯尿嘧啶（BVU）。仅BVU可在人血浆中可以检测到，它的血浆峰值浓度为溴夫定的2倍。

　　BVU被进一步代谢为极性较大的醋酸尿苷。主要代谢产物存在于尿中，血浆中检测不到。

　　排除

　　溴夫定以活性形式分泌，其体内清除率为240 ml/min。

　　溴夫定的终末血浆半衰期为16小时。

　　服用溴夫定以后，65%服用剂量主要以醋酸尿嘧啶和尿素类似物形式从尿中清除。

　　少于1%的溴夫定以原形从尿中清除。

　　BVU的半衰期以及清除的药代动力学参数与溴夫定一致。

　　线形/非线形

　　溴夫定剂量范围31.25-125mg内呈线形关系。

　　服用溴夫定片5天后，血药浓度达到稳态。没有资料显示其在体内有蓄积作用。

　　对老年患者、肾功能中度或重度障碍患者（体表面积等于或小于26 ml/min/1.73m2体表面积时，肌酸清除率为26-50 ml/min/1.73m2）以及肝功障碍患者（Child-Pμgh分类A-B），溴夫定的主要药代动力学参数（AUC、Cmax和终末半衰期）与健康患者比较没有改变。因此，以上患者使用溴夫定，无须调整剂量。

［贮藏］

　　避光保存。

［包装］

　　PVC铝塑包装，1片/盒，7片/盒

［有效期］

　　36个月。

左代与伐昔洛韦临床治疗带状疱疹的疗效对比

来源： 世界核心期刊医学文摘-皮肤病学 2005 第1卷第7期 作者：百济动态 浏览:28 发布时间：2010-8-3 9:36:00

带状疱疹(Herpes Zoster)是由水痘带状疱疹病毒引起的急性炎症性皮肤病，中医称为“缠腰火龙”、“缠腰火丹”， 常伴有明显神经痛。现有实验用双盲、随机、多中心方法，进行溴夫定（商品名：左代。125mg/次，1次·d-1）和伐昔洛韦（250mg/次，3次·d-1）口服7d治疗带状疱疹的疗效和安全性的比较研究。

资料与方法

临床实验中选取2027例免疫功能正常的带状疱疹患者，年龄≧50岁，皮疹出现时伴疱疹相关性疼痛。检测结果包括带状疱疹后遗神经痛（PHN，定义为治疗开始后至少有中度疼痛持续3月以上）的发生率和持续时间、带状疱疹伴随疼痛（ZAP）的发生率和持续时间以及皮疹的持续时间和愈合时间。

所有患者随机分为两组：治疗组患者1014例，均服用溴夫定片；对照组1013例，均服用伐昔洛韦。

临床结果

溴夫定治疗组的PHN在第3个月的发病率为11.3%，而伐昔洛韦治疗组的发生率为9.6%。2种药物显示出相同的效价（P=0.01，PP和愈合治疗分析）。PHN持续时间中位数在溴夫定治疗组为46.5d，伐昔洛韦治疗组为58.6d（P=0.54，PP分析）。ZAP的发病率和持续时间在2个治疗组中有显著性差异。PHN发病率在≧65岁的患者中较高（溴夫定治疗组为16.4%，伐昔洛韦治疗组为16.4%），两组无显著性差异。在≧65岁的患者中，PHN持续时间的中位数溴夫定治疗组（39.5d）低于伐昔洛韦治疗组（57.5d），但无显著性差异。2种药物在阻止皮损发展和促进皮疹愈合中有着相同的疗效，且副作用及其发生率相似。

分析与讨论

    研究结果显示，溴夫定和伐昔洛韦在预防带状疱疹的慢性疼痛和缓解急性带状疱疹的症状和体征中有相似的疗效。与伐昔洛韦相比，溴夫定可提供相同的治疗效果和相同的安全性，且1次·d-1的治疗方案更为方便。

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溴夫定治疗带状疱疹的疗效和安全性评价

来源： 中华皮肤科杂志2007年l2月第4O卷第l2期 作者：王爱平等 浏览:37 发布时间：2010-5-14 9:11:00

【摘要】 目的：评价溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹的疗效和安全性。方法：多中心、随机、双盲、平行对照临床试验。226例带状疱疹患者分别接受溴夫定125 mg每天1次(1 12例)或每天4次(114例)治疗，疗程7 d，再随访3周。结果：新水疱停止出现时间，单次剂量组平均为3.88 d，4次剂量组为3.79 d，两组比较，差异无统计学意义。水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间和疼痛完全消失时间两组比较，差异均无统计学意义。单次剂量组有34.5％、4次剂量组有30.4％的患者皮损痊愈后仍存在疱疹相关疼痛。药物相关不良反应发生率分别为5.4％和9.6％。结论：溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹同样有效，但单次剂量组更方便、安全。

对象和方法

一、对象

1．入选标准：年龄l8～70岁的带状疱疹患者；皮损出现时间(定义为红斑、丘疱疹或水疱出现的时间)<72 h；签署知情同意书。

2．排除标准：某些特殊类型的带状疱疹如伴脑、眼角膜或结膜、耳部受累者；患处出现血疱或局部坏死者；患处并发有其他明显的可能会影响疗效评价的皮肤疾病者；皮疹局部合并细菌或真菌感染者；已知对溴夫定及其化学结构类似药物或赋形剂有过敏史者；已知有严重的免疫功能低下，或需长期服用糖皮质激素及免疫抑制剂者；患有严重的心、肝、肾功能不全者；患有神经、精神疾病或严重内分泌疾病者；治疗前4周内曾使用过氟尿嘧啶或类似抗癌药物者；治疗前4周内系统应用过抗病毒药物；治疗前2周内局部应用过抗病毒药物；妊娠、哺乳或使用不适当避孕措施的妇女；近期有酗酒史或药物滥用史者；治疗前4周内曾参加过其他药物临床试验者。

二、方法

1．试验药品：溴夫定(商品名左代，Zostex)由德国柏林一化学股份公司(美纳里尼集团)提供，规格125 mg/片；同时提供溴夫定模拟片(安慰剂)。

2．用药方法和疗程：每天口服受试药品4次，每次1片。要求患者严格按序服药，两组的第1次药物均为活性药物，后3次给药4次剂量组为活性药物，单次剂量组为安慰剂。疗程7 d。

3．临床观察：在0，4，8，14，21和28 d分别对患者的临床症状和体征进行评分。临床体征包括丘疱疹／水疱、糜烂、红斑／水肿。丘疱疹／水疱的评分标准：0分为无丘疱疹／水疱；1分为丘疱疹／水疱数目<25个；2分为丘疱疹／水疱数目25～50个；3分为丘疱疹冰疱数目>50个。糜烂的评分标准：0分为无糜烂；1分为1～3处糜烂，或糜烂面直径<5 mm；2分为4～6处糜烂，或糜烂面直径5～10 mm，中度渗出；3分为>6处糜烂，或糜烂面直径>10 mm，有重度渗出。红斑／水肿的评分标准：0分为正常肤色；1分为皮肤淡红，略有肿胀；2分为皮肤潮红，中度肿胀；3分为明显的潮红、肿胀。临床症状为疼痛，0分为无任何疼痛；1分为隐约能感觉到，轻微疼痛，不引起烦恼；2分为经常能感觉到，中度疼痛，但不影响日常活动，可以耐受；3分为经常能感觉到，明显疼痛，且影响日常活动和睡眠，或不能忍受。记录新丘疱疹／水疱停止出现时间，丘疱疹／水疱完全消退时间，开始结痂时间，全部结痂时间，开始脱痂时间，全部脱痂时间，疼痛开始减轻时间，疼痛完全消失时间。治疗前和停药时分别进行血常规、尿常规、肝功能(AIJT、AST)、肾功能检查。记录患者在研究期间所发生的任何不良事件。

三、疗效判断

1．主要疗效：新丘疱疹／水疱停止出现时间。

2．次要疗效：丘疱疹／水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间、疼痛完全消失时间。临床疗效按四级标准评价，痊愈即皮损基本消退，症状消失，疗效指数≥90％ ；显效即疗效指数60％ ～89％；好转即疗效指数20％～59％；无效即疗效指数<20％或症状／体征继续恶化。疗效指数=(治疗前总积分一治疗后总积分)／治疗前总积分×100％。痊愈和显效病例合计为有效病例。疱疹后神经痛(PHN)定义为患者皮损结痂全部脱落后疱疹相关疼痛仍然存在。

四、统计学方法

中国医学科学院基础医学研究所进行统计学分析。采用配对t检验、协方差分析(ANCOVA)、Wilcoxon秩和检验、X2检验或非参数检验。P≤0．05认为有统计学意义。

结 果

一、一般资料

共进入临床试验229例，其中单次剂量组1 14例，4次剂量组1 15例。完成研究分别为109例和111例。提前退出研究分别为3例(失访2例，患者要求退出1例)和3例(不良事件2例，违反方案1例)；剔除病例分别为2例和1例。可安全性评价病例分别为112例和114例。单次剂量组1 12例，男49例，女63例；年龄(39．05 4-14．54)岁；病情积分(6．19 4-1．74)分；体质量(64．14±11．90)kg。4次剂量组114例，男58例，女56例；年龄(38．14 4-14．60)岁；病情积分(6．12 4-1．69)分；体质量(65．47 4-12．04)kg。两组的人口学资料及其他基线特征两组比较，差异均无统计学意义，具有可比性。

二、疗效评价

新丘疱疹，水疱停止出现时间单次剂量组平均为3．88 d，4次剂量组为3．79 d，两组比较，差异无统计学意义。见表1。两组间各项时间指标比较差异均无统计学意义。在各时间点临床疗效两组比较，差异均无统计学意义。见表2。

疱疹后神经痛发生率在单次剂量组为34．5％，4次剂量组为30．4％，两组比较，差异无统计学意义( =0．44，P=0．50)。

三、安全性评价

共有22例患者发生不良事件(9．7％)，其中单次剂量组8例(7．1％)，4次剂量组l4例(12．3％)，两组比较， =1．70，P=0．19。17例(7．5％)患者发生与研究药物相关的不良反应，单次剂量组6例(5．4％)，表现为头痛2例次，恶心2例次，头晕、无症状肝酶升高、胃部不适、腹泻各1例次；4次剂量组1 1例(9．6％)，表现为头晕4例次，头痛3例次，无症状肝酶升高2例次，皮疹2例次，发热、肌肉疼痛、恶心、胃痛、嗜睡各1例次。两组比较， =1．31，P=0．25。

讨 论

目前在欧洲批准的系统治疗带状疱疹的药物包括阿昔洛韦、万乃洛韦、泛昔洛韦和溴夫定，在抗水痘一带状疱疹病毒方面溴夫定显示了更好的疗效，优于阿昔洛韦和其衍生物。

Wassilew等比较溴夫定125 mg每天1次和阿昔洛韦800 mg每天5次治疗带状疱疹的疗效，疗程7 d。结果显示，溴夫定可以明显缩短新水疱发生时间；明显降低PHN(定义为皮疹痊愈后存在或产生的疱疹相关疼痛)的发生率，随访8一l7个月，溴夫定为32．7％，阿昔洛韦为43．5％。他们比较溴夫定125 mg每天1次和泛昔洛韦250 mg每天3次治疗带状疱疹的疗效，疗程7 d，结果显示两组疗效和安全性相似；在3个月时，PHN定义为在开始治疗后持续存在至少中度疼痛3个月)发生率溴夫定为1 1．3％，泛昔洛韦为9．6％；对于／>65岁的患者，溴夫定明显缩短疱疹相关神经痛持续时间，分别为39．5 d和57．5 d。

本研究比较溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹，疗程7 d，结果显示，两组疗效相似。在停药时，临床痊愈率两组分别为26．4％和15．2％；在2周时分别为70．6％和67．6％；在3周时分别为89．9％和89．2％；在4周时分别为94．5％和96．3％。疱疹相关疼痛的发生率亦相似，分别为34．5％和30．4％。而与药物相关的不良反应发生率分别为5．4％和9．6％ ，尽管两组比较差异无统计学意义，但单次剂量组有低于4次剂量组的趋势。单次剂量组和4次剂量组各有1例和2例患者发生无症状肝酶升高，各有1例患者经过5个月和3个月保肝治疗，肝酶才恢复正常。

总之，溴夫定125 mg每天1次和每天4次治疗带状疱疹同样有效安全，但单次剂量组更方便

溴夫定