呼气峰流速日变异率的最佳值探讨及影响呼气峰流速日变异率增大的 危险因素分析

∙ 中南大学湘雅医院

∙ 林胡诺

摘要：目的：探讨呼气峰流速日变异率的日测量次数及对应的最佳诊断界值，提高哮喘诊断的准确率。并分析导致呼气峰流速日变异率大于正常值范围的危险因素。方法：按GINA 2008标准入选我院门诊2012年6月至2013年1月就诊85例确诊为哮喘的患者以每天测量4次的方法 （6：00,12:00,18:00,24:00）进行呼气峰流速监测，计算每日呼气峰流速日变异率。同时，入院当日记录患者基本生物学特征，如身高、年龄、体重等。并测定肺功能 记录第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比( FEV1％pred)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、FEF25%、FEF25-75％ 、FEF75%等指标 行血常规检测 记数嗜酸粒细胞的比率(EOS％)及血总IGE。结果：

经ROC分析呼气峰流速日变异率最佳诊断界值当每日测量4次时，截点为20% ,曲线下面积0.789（95％CI：0．536-0．934)，敏感性61.8%，特异度66.2%,阳性预测值80.12%，阴性预测值78.86%。当每日测量2次时，截点为12%，曲线下面积0.771（95％CI：0．361-0．838)，敏感性65.2%，特异度64.6%,阳性预测值82.26%，阴性预测值76.86%。每日测量2次较每日测量4次在哮喘间歇发作能获得较好的诊断价值。当两者合用时能提高诊断特异性。经单因素logistic回归分析显示性别、体质量指数（BMI），身高，FEF25％、FEF25-75％，FEF75％为呼气峰流速日变异率增大的危险因素。女性患者OR=0.516，95%CI：0.35-0.68，P<0.0001。BMI为25-30及大于30组OR分别为OR=1.71，95%CI：1.22～2.37，P<0.01。2.5，95%CI：2.17～2.83，P P<0.01，两组差异有统计学意义。X2=108.47，P <0.001。身高的OR值为1.53， 95%CI：1.25-1.88，P<0.001。FEF25％为60%-70%及<60%组OR分别为OR=2.28，95%CI：2.12～2.57，P<0.01。2.54，95%CI：2.07～2.73， P<0.01，两组差异有统计学意义。X2=131.21，P <0.001。FEF25-75％为60%-80%及<60%组OR分别为OR=3.16，95%CI：2.52～3.58，P<0.01。2.23，95%CI：2.07～2.83， P<0.01，两组差异有统计学意义。X2=124.21，P <0.01。FEF75％为60%-70%及<60%组OR分别为OR=2.04，95%CI：1.62～2.37，P<0.01。2.10，95%CI：1.44～2.32， P<0.01，两组差异有统计学意义。X2=104.11，P <0.01。经多元逐步回归分析 呼气峰流速日变异率的值主要受到性别、体质量指数（BMI），身高，FEF25％、FEF25-75％，FEF75％影响，与FEV1％pred、FVC、FEV1/FVC、EOS及IGE无关。结论： 呼气峰流速日变异率诊断哮喘时需根据每日测量次数的不同采取不同的诊断标准。联合采用不同的诊断标准能够提高间歇发作哮喘的诊断阳性率。女性、升高较高、肥胖及小气道功能损害成为哮喘呼气峰流速日变异率增大的危险因素。

The optimality criterion of daily Peak expiratory flow variation rate in diagnosing asthma and risk factors for daily Peak expiratory flow variation rate greater than normal

∙ Abstract: objective: To explore the best times for diagnosing asthma and the The corresponding diagnostic criteria section so as to enhance the accuracy in diagnosing asthma. Analysis risk factors for daily Peak expiratory flow variation rate greater than normal. Methods: eighty-five asthmatic patients were collected from section for outpatients of the second affiliated hospital of wenzhou medical university dating from June.2013 to Jan.2013 according to standard GINA 2008.All the patients were measured by Mini Wright Peak Flow Meter (MWPFM) 4 times a day (6, 12:00, 18:00, 24:00), then calculate the daily peak expiratory flow rate. when patients came to us for treatment,we record their basic biological characteristics, such as height, age, weight, etc.Take lung function measurement at the same time, recording recording FEV1, FEV1％ pred, FVC, FEV1/FVC,FEF25%, FEF25- FEF75％,FEF75%。take blood routine examination counting the acidophilic granulocyte (EOS) and the serum total IGE. Result:The Receiver Operating Characteristic(ROC)curve was created and area under curve(AUC)was calculated.The result shows that when peak expiratory flow rate was measured 4 times a day,it owns cut-off point of 20% (95% CI: 0.536-0.934), the sensitivity was 61.8%,specificity was 66.2%, positive predictive value was 80.12%, negative predictive value was 78.86%.When measured 2 times a day, the cut point was 12% (95% CI: 0.361- 0.838), the sensitivity was 65.2%, specificity was 64.6%, positive predictive value was 82.26%, negative predictive value was 76.86%. the method of 2 times daily measurement was superior to 4 times a day in diagnosition of the patients who usually have intermittent episodes .When alliance these two methods can improve the diagnostic positive rate.The single factor logistic regression analysis showed that gender, body mass index (BMI), height, FEF25 %, FEF25-75%, FEF75 % were the risk factors for daily peak expiratory flow variation rate larger than diagnostic criteria.Among which,female patients was one of the risk factors,OR = 0.516,( 95% CI: 0.35- 0.68, P < 0.0001). BMI25-30 group and greater than 30 group has different OR respectively.the first group shows OR = 1.71, (95% CI: 1.22 ~ 2.37, P < 0.01). the seconf group shows OR = 2.5, (95% CI: 2.17 ~ 2.5, P < 0.01), differences between the two groups have statistical significance.X2 = 108.47, P < 0.001).The height owns a value of OR =1.53, (95% CI: 1.25 1.88, P < 0.001).FEF25 % 60% - 70% group owns a value of OR = 2.28, (95% CI: 2.12 ~ 2.57, P < 0.01).> 70% group owns a value of OR =2.54,( 95% CI: 2.07 ~ 2.73, P < 0.01), differences between the two groups have statistical significance.X2 = 131.21, P < 0.001).FEF25-75% 60% - 75% group owns a value of OR = 3.16, (95% CI: 2.52 ~ 3.58, P < 0.01).<60% group owns a value of OR= 2.23, （95% CI: 2.07 ~ 2.83, P < 0.01）, differences between the two groups have statistical significance.X2 = 124.21, P < 0.01).FEF75 % 60% - 70% group owns a value of OR = 2.04, （95% CI: 1.62 ~ 2.37, P < 0.01). <60% group owns a value of OR= 2.10,（ 95% CI: 1.44 ~ 2.32, P < 0.01）, differences between the two groups have statistical significance.X2 = 104.11, P < 0.01).The multiple stepwise regression analysis shows gender, body mass index (BMI), height, FEF25 %, FEF25-75%, FEF75 % were risk factors of daily Peak expiratory flow variation rate greater than normal., and FEV1％pred、FVC、FEV1/FVC、EOS及IGEhas nothing to do with asthma. Conclusion: When using daily Peak expiratory flow variation rate to diagnose asthma,the diagnostic criteria should varied according to difference of daily measurements taken.Combined with different diagnostic criteria can improve the diagnostic rate of intermittent attacks of asthma.Women, high rise, obesity and small airway function damage were risk factors of daily Peak expiratory flow variation rate increased.

∙

支气管哮喘（简称哮喘）是严重影响人们健康的最常见的慢性疾病之一，据估计全球约有3亿人罹患哮喘。世界卫生组织估计，每年达15亿伤残调整寿命年与哮喘相关，占全球疾病总负担的1%，由于哮喘而丧失的伤残调整寿命年数目与糖尿病、肝硬化和精神分裂症相似。近20年来，儿童和成人的哮喘发病率持续增加，约以每10年20%-50%比率增长，如加强哮喘诊断和控制，其中很多死亡可以避免。哮喘诊断准确性的提高将显著减少哮喘发生猝死的危险性。由于哮喘造成的负担与日剧增，许多政府已将控制哮喘列为优先发展的卫生战略项目。

因此，加强哮喘的流行病学研究如进行哮喘的患病率、发病率等流行病学调查，研究和明确哮喘的激发和加重的危险因素，是评估哮喘社会及经济负担，并用于制定合理的哮喘防治策略和卫生干预措施的基础。是进一步研究哮喘分布特点，流行因素和消长规律，提高哮喘控制水平，提高哮喘患者的生活质量的关键。但是，由于哮喘流行病学调查具有很大的困难，调查工作中的诊断依据，调查及统计方法等缺乏统一的标准。许多研究存在对哮喘患病率，死亡率高估或低估的情况，可比性较差。因此，进一步明确哮喘的诊断标准具有非常重大的意义。

1资料与方法

1.1研究对象

入选我院自2012年6月至2013年1月符合以下入选排除标准的65例哮喘患者及20例健康对照组。年龄18-70岁。平均年龄（36.2±14.2）岁，男42例，女43例。哮喘病程1个月-50年。

哮喘患者入选标准：按GINA2008标准确诊为哮喘的18岁以上患者，行支气管激发试验或舒张试验阳性者肺功能检查前短效支气管舒张剂通用6-8小时以上，长效支气管舒张剂停用12小时以上，能配合完成相关检查。排除标准：1.正在吸烟或吸烟史>5包/年。2.患有慢性呼吸道疾病史如慢性支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病等。3.4周内有急性呼吸道感染史。4.6周内全身使用糖皮质激素。5.患有其他可引起嗜酸性粒细胞增多的疾病。所有患者都接受先进行哮喘知识教育及讲解ACT和峰速仪的使用方法和注意事项。

1.2研究方法

PEFR测定方法 ：用wight 微型呼气峰速仪( England ClementClark) 测定受试者PEF 昼夜变化,以一天四次（6：00,12:00,18:00,24:00）方法记录其最大呼气峰流速值（PEF）。测定时取立位,均按正确方法使用,每次共吹3 回,取最高值。计算每日呼气峰流速日变异率及个体平均值。PEFR=

FeNO测定方法：按照瑞典NIOX MINO分析系统标准检测程序：嘱患者坐好，呼气至残气位，对着口气深吸气（此气体经过专用过滤器后去除外源性NO）至最大肺活量，然后慢慢呼气，使电脑屏幕动画显示的气球度过对岸，自动计算。定量显示结果。主要检测指标：FeNO（ppb）（1ppb=1*10-9mol/l）

肺功能测定：根据ERS标准用肺功能仪进行测量（德国Jager），每例患者均进行3次测量，取个人最佳值，并记录第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比( FEV1％pred)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC、FEF25%、FEF25-75％ 、FEF75%等指标。

1.3统计学处理

采用SPSS 19．0统计软件进行统计学处理。所有数据均使用均数±标准差描述，

两组之间比较，符合正态分布的变量使用行X列表X2检验，组间两两比较采用SNK-q法。两组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的变量使用非参数Mann—Whitney U检验。绘制ROC曲线计算最佳阈值，并计算曲线下面积AUC、敏感性、特异性等指标。采用单因素及多因素logistic回归分析筛选影响呼气峰流速日变异率值的危险因素。以P<0．05为差异有统计学意义。

2.结果：

2．1研究结果显示一天四次测量较一天两次测量能获得更好的诊断价值（曲线下面积更大）。然而一天两次的诊断方法能获得更好的敏感性及阳性预测值。

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2.2 按照一天四次的诊断方法所得的病例特点：85例患者中，诊断哮喘的为44例，包括其他方法确诊哮喘41例，正常人群3例。41例患者中，男19例，女21例。男女之比为0.9：1，中位发病年龄为31(18～70)岁。其中间歇发病者8例，轻度持续15例，中度持续12例，重度持续6例。

按照按照一天两次的诊断方法所得的病例特点：85例患者中，诊断哮喘的为48例，包括其他方法确诊哮喘46例，正常人群2例。46例患者中，男21例，女25例。男女之比为0.84:1，中位发病年龄为33(18～70)岁。其中间歇发病者10例，轻度持续18例，中度持续12例，重度持续6例。

同时符合每天测量四次>20%及每天测量两次>12%的病例特点：85例患者中，诊断哮喘的为38例，包括其他方法确诊哮喘38例，正常人群0例。38例患者中，男10例，女20例。男女之比为0.5：1，中位发病年龄为31(18～70)岁。其中间歇发病者7例，轻度持续13例，中度持续12例，重度持续6例。

上述结果表明，以每天两次诊断哮喘对比每天四次诊断哮喘，间歇发作期及轻度持续期的哮喘患者人数明显升高。两种方法诊断哮喘所得的中度持续期及重度持续期哮喘例数无明显增加。结果显示在轻度哮喘的诊断方面。每天两次的测量方法较每天四次的测量方法能获得更高的阳性率。当两者合并用于诊断哮喘时，所获病例均为其它方法确诊哮喘患者，此方法能获得更高的特异度。综上所述，每天两次及每天四次的诊断方法具有交叉、互补性。哮喘的诊断过程中，如果同时考虑两种诊断方法，将过得更高的准确性。

2.3哮喘患者及正常人呼气峰流速日变异率比较

哮喘患者及正常人一天四次呼气峰流速日变异率测量值比较

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哮喘患者及正常人一天四次呼气峰流速日变异率测量值比较

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2.4哮喘患者及健康对照组各指标比较

表2.4.1

表2.4.2.

表2.4.3.哮喘患者肺功能比较：

2.5 logistic回归分析

表2.5.1各因素赋值下

2.5.2单因素logistic分析结果

2.5.3多因素logistic分析结果

3.讨论

PEF是通过流量- 容积曲线而测定的, 是在吸气至肺总量后开始用力呼气时最初阶段所测得的主要反映大气道阻塞程度的一项指标, 主要是在高肺容量段(约75 %～80 %) 获得1。呼气峰流速日变异率自1969年以来一直用于哮喘的诊断和监测2，是哮喘诊断的重要部分，。从2011年的GINA到2014年的GINA3变化中我们可以看出如下变化：2011年GINA中提到PEF持续测量2周，日变异率>20%（一天两次测量时大于10%）即可诊断为哮喘。而在2012及2014年的GINA中，我们可以看到 PEF日变异率>10%（儿童>13% )就可以诊断为哮喘。在2014年的GINA中更把经4周抗炎后PEF变化>20%，儿童2次就诊期间PEF 变化>15%纳入诊断标准。由此可见，在呼气峰流速日变异率诊断哮喘方面仍然存在异议。

本研究结果显示哮喘组呼气峰流速日变异率中位数明显高于非哮喘组，两组之间的差异具有统计学意义，提示呼气峰流速日变异率可以用于哮喘的诊断。两组呼气峰流速日变异率与已往报道的结果相似。说明受试者按照规范操作仪器，试验结果具有可信性。从呼气峰流速日变异率分布情况箱式图上看，哮喘组和非哮喘组在呼气峰流速日变异率的分布上有重叠区。非哮喘者的呼气峰流速日变异率有可能大于哮喘者呼气峰流速日变异率。其原因可能为受试者生物学因素影响。PEF测量受患者身高、年龄、体重等限制等可发生个体差异。有研究者指出4，哮喘病人每年PEF下降约3.72到12.55 升/分钟。天气的变化如夏天环境中的酸性气溶胶及粉尘微粒同样影响PEFR值的测定5。另外，BMI对呼气峰流速日变异率的影响仍在研究中。有结论显示BMI增大致使呼气峰流速日变异率值下降的相关关系为y=-388.72x+850.68。对于如何提高呼气峰流速日变异率在哮喘诊断方面的敏感性及特异性待进一步研究。本研究中，哮喘患者中包含了呼吸道感染患者，对照组中包含了支气管炎或淋巴组织增生病等其他疾病患者。研究表明，呼吸道感染是一个独立的危险因素，它能降低呼气峰流速日变异率从而产生误差。另外，Singh V等6对比了支气管哮喘、支气管炎、淋巴组织增生性疾病的呼气峰流速日变异率日变异率，它们的日变异率分别为14.73% ± 6.1%、11.98% ± 7.5% 、10.54% ± 5.3%。尽管这三种疾病的患者的呼气峰流速日变异率日变异率都比正常人高，但数据显示，这三者疾病之间的差异并没有统计学意义。

对于呼气峰流速日变异率诊断哮喘方面，前学者们通过对不同的测量次数的研究探讨呼气峰流速日变异率在诊断哮喘方面的价值。2004年，Anees W7 等认为至少一天四次的呼气峰流速日变异率诊断哮喘有更高的敏感性82%，特异性94%。P F G Gannon8认为除非一天两次或一天三次的测量能够准确的把握患者峰谷值出现的时间，否则一天至少四次，且分布均匀的PEF读数才能得出较为准确的日间变异率数值。另外，有一项研究对传统的每2小时一次及一天四次测量方法做了比较9，得出一天四次的测量方法能获得较高的敏感性、特异度，又能保证较高的依从性。此结论与我们的研究结果相同，即每天四次的监测方法能较每天两次的监测方法获得更高的诊断价值。但是，我们的研究结果显示，无论是每天四次还是每天两次的监测方法所获得的敏感性和特异度均不高，与Venables KM和Fishwick D的研究结果相仿10-11。

另外，在我们的研究结果中，每天两次的测量方法与每天四次的测量方法在诊断哮喘时有不同的诊断界值。如不加以区分将会使误诊率升高。每天两次的测量方法在间歇发作期哮喘的诊断方面有更高的阳性率。提示当患者病情较轻时，可以采用每天两次监测PEF变化来诊断或筛查病例。当患者哮喘诊断明确时，每天四次的监测能更准确评估病情。

本研究中，我们进行了横断面观察性研究．连续收集哮喘患者。记录患者的肺功能指标。Logistic回归分析显示大气道阻塞指标如FEV1％pred、FVC、FEV1/FVC与呼气峰流速日变异率没有相关关系。不同哮喘病情严重程度间上述指标差异没有统计学意义。提示大气道功能不是呼气峰流速日变异率的危险因素。同时，血嗜酸性粒细胞与呼气峰流速日变异率没有相关性。提示气道阻塞或痉挛与气道炎症程度并无直接相关性，但样本量较少需进一步证实。

在本研究实验中，女性患者比男性患者要多，Logistic回归分析结果显示，性别为呼气峰流速日变异率增高的危险因素。Britton J 的研究显示12，处于育龄期的妇女哮喘的患病率与同龄男性相比增高。另一项研究也同样证实成年期女性哮喘的患病率以及严重程度均较男性高13。女性较男性相比因哮喘急性发作而就诊的人群明显增高14。这与本研究的结论是相同的。究其原因，Hamano等认为雌激素可提高呼吸道内皮细胞的嗜酸性粒细胞功能有关。

不少学者有对肥胖与哮喘的相关关系进行研究，早在1970年已有文献报道肥胖与哮喘并没有相关关系，但在1988年及后来的研究表明，BMI与哮喘有很强的相关关系15-16。此外，病例对照研究结果也呈现出不同的结果，有的研究结果认为哮喘组与对照组人群肥胖率没有统计学差异17有的研究结果认为两者之间没有统计学差异。 目前尚缺乏两者之间相关关系的前瞻性研究结果。本研究结果显示，肥胖为呼气峰流速日变异率增大的危险因素。与王松松18等结论相反。鉴于目前仍没有一个令人信服的研究证据支持，此结论尚需进一步探讨。

不少研究结果表明，身高与肺功能有强相关关系19-20，但身高与呼气峰流速日变异率的关系目前尚无研究。我们的研究结果表明身高为呼气峰流速日变异率的危险因素。在Won Hee Seo21的研究结果中，身高与呼气峰流速日变异率有强相关关系。入选者男女身高差异有统计学意义。相同年龄的男性患者要比女性患者有更高的呼气峰流速日变异率。与我们的研究结果相符。

本研究结果表明，哮喘患者即使处在缓解期，小气道功能仍有不同程度地受损。与刘慧清等22研究结果相同。而大气道功能却是可逆的，在缓解期，FEV1％pred、FVC、FEV1/FVC各项功能可恢复至完全正常的范围。哮喘病人小气道各项指标的受损程度报道的有差异。在单因素分析和多因素分析中，小气道功能受损都是哮喘的危险因素。小气道功能重度减退的人群呼气峰流速日变异率增大的危险性要明显高于中度减退的人群。两者差异有统计学意义。Parker23等研究表明哮喘患者的小气道功能受损是气道反应性和敏感性增高的决定因素。曾有文献报道哮喘患者在临床症状缓解及体征消失时期，仍有气道阻力增高24。Pedersen指出在哮喘症状出现之前小气道可能就已经有了不可逆的结构异常25。因此，这种气道阻塞可能与哮喘所致气道重塑有关26哮喘儿童即使在成年之后仍遗留有肺功能的异常。

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呼气峰流速日变异率的最佳值探讨及影响呼气峰流速日变异率增大的 危险因素分析