最新：肝豆状核变性的发病机制与临床治疗(全文)

发布时间：2023-03-24 06:44:59

最新：肝豆状核变性的发病机制与临床治疗（全文）

肝豆状核变性（HLD）是由P型ATP7B基因缺陷引起铜代谢障碍所致，是目前知道的少数几种经过临床治疗后可以控制的代谢性、遗传性疾病之一，早期诊断和及时、合理的治疗可以延缓疾病的进展，保证患者正常生活质量，达到或接近正常寿命。本文将从HLD的病因与发病机制、治疗和预后三个方面展开阐述，供《国际肝病》读者学习参考。
一、病因与发病机制
(一铜的代谢
肝脏是铜代谢的重要器官。正常人体含铜量为100~150mg，分布和储存在不同组织的蛋白质和血液中，以肝脏和脑组织中含量最高。铜是多种酶的辅助因子，人体每天的需要量约2.5mg，食物中的铜主要在十二指肠及近端小肠吸收，而未吸收的铜则随粪便排出。被吸收的铜主要与白蛋白、组氨酸结合经门脉系统被运输到肝脏；在肝细胞内，一部分铜离子被泵入内质网内，与铜蓝蛋白前体结合形成铜蓝蛋白并被释放到血液循环中；而多余的铜离子则通过溶酶体直接分泌入胆汁而排泄，可见肝细胞在维持体内铜的平衡中非常重要。
(二发病机制

肝豆状核变性的致病基因定位于第13号染色体长臂（13q14.3），因其与另一种铜代谢障碍性疾病Menkes病的基因ATP7A具有高度结构同源性，故被命名为ATP7B基因。该基因编码的蛋白产物是一种铜转运P型ATP酶（ATP7B酶），主要表达于肝细胞并参与肝细胞内铜的跨膜转运过程。
全世界已发现ATP7B基因上886个突变位点及单核苷酸多态性（SNP）位点，其中300余种突变在发病过程中有确定的作用。我国患者的主要突变模式是复合杂合子突变，纯合子突变少见。ATP7B基因突变的类型和频率在各个地区及人种间有较大的差异。欧美人群最常见的突变位点是p.H1069Q，其中以波兰和原民主德国的人群突变频率最高（30%~70%）。亚洲人群最常见的突变位点是p.R778L，我国人群中p.R778L位点的突变频率可达17.3%~36.9%；此外，p.P992L及p.T935M也是中国人群中常见的热点突变，其突变频率分别达15.5%和7.7%。
ATP7B基因突变可导致ATP7B酶功能降低或丧失，使肝细胞溶酶体膜铜转运障碍。其后果是铜由胆汁的排泌减少，因而沉积于肝细胞内并造成肝脏损害；同时，内质网膜铜转运障碍导致铜蓝蛋白合成减少。当铜含量超过肝脏对铜的储存能力，或肝细胞损伤导致细胞内铜释放时，血液循环中游离铜（非铜蓝蛋白结合铜）水平上升，导致肝外铜的过量贮积。过量的铜通过产生自由基，引起脂质过氧化、抗氧化物质耗损和铜-蛋白多聚体化而发挥毒性作用，包括破坏细胞膜的完整性、改变酶的空间结构、损伤线粒体膜上的呼吸链，最终导致组织坏死，引起脑、角膜、肾等全身脏器损

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