教 案

课程名称： 病理学

第一章 细胞、组织的适应和损伤

第二节 细胞、组织的损伤

一、细胞、组织损伤的原因（自学）

二、损伤机制（自学）

四、细胞、组织损伤的形态学变化

以缺氧为例，遭受了损伤的细胞，首先表现为代谢性变化；经过一段不等的时间（例如缺血后数分钟至数小时），受损伤细胞呈现组织化学和超微结构的变化，然后（例如缺血后数小时至数日），才呈现光镜下和用肉眼可见的形态学变化，即病理变化或病变（lesions）。这种损伤性病变包括：（1）在去除病因后有可能恢复常态的可逆性病变，亚致死性细胞损伤或变性；（2）严重的不可逆性病变即细胞死亡。

在各种细胞损伤的早期改变为ATP的减少、细胞膜完整性的缺失，蛋白质合成下降、细胞骨架损伤和DNA损伤。在一定限度内损伤引起的改变为可逆的，传统形态学上称变性（degeneration）。如果引起损伤的刺激持续存在或过于强烈则导致不可逆的细胞损伤，细胞出现坏死，大部分细胞质膜均受到损伤，溶酶体肿胀、线粒体空泡化、ATP产生减少或停止。细胞外钙流入及细胞内储存的钙释放出来，导致多种酶的激活，分解细胞膜、蛋白质、ATP和核酸。由于细胞膜的破坏，细胞内的蛋白、酶类释放到细胞外，临床上测量血中某些酶的含量的变化可以推测细胞损伤的严重程度，如血清中谷丙转氨酶含量的高低可反映肝细胞损伤的程度，血清中的肌酸磷酸激酶的浓度改变可用来诊断心肌梗死。

在细胞损伤和出现形态学改变之间有一定的时间间隔。用组织化学和超微结构技术，在缺血后几分钟即可见到改变。但光镜下出现病变则要几个小时或十几小时。

（一）可逆性损伤（变性）

在光镜下主要有两种形式的可逆性损伤，即细胞肿胀和脂肪变。

1．细胞肿胀(Cellular swelling) 或称为水变性(hydropic degeneration)、空泡变性，是细胞轻度损伤后常发生的早期病变，好发于肝、心、肾等实质细胞的胞浆。主要原因是缺氧、感染和中毒。其发生机制是：缺氧是线粒体受损伤，使ATP生成减少，细胞膜Na+-K+泵功能因而发生障碍，导致胞浆内Na+、水增多。（人类机体约一半由水构成，其中约2/3存在于细胞内，约1/3存在于细胞外。在正常情况下细胞内外的水分互相交流，协调一致，保持着机体内环境的稳定。但当因缺氧、缺血、电离辐射以及冷、热、微生物毒素等影响，而致细胞的能量供应不足、细胞膜上的钠泵受损，使细胞膜直接受损时，则导致细胞内水分增多，形成细胞肿胀。

病理变化：电镜下，可见细胞膜出现空泡、微绒毛变钝扭曲、髓鞘样小体形成、细胞间连接松散等细胞膜改变。胞浆内的线粒体出现肿胀、淡染，可见小的富于磷脂德无定形物质。内质网扩张肿胀呈囊泡状，核糖体脱落。细胞核可出现颗粒丝状成分的解离。 光镜下，损伤的细胞肿大，胞质中可见细小的空泡。重度水肿的细胞称为气球样变（见于病毒性肝炎）。肉眼观，发生了细胞水肿的肝、肾等体积增大、颜色变淡。脏器的包膜紧张，切面边缘外翻，色较苍白而无光泽，似沸水烫过一样。去除病因后，水肿的细胞可恢复正常。

2．脂肪变

（二）细胞内（外）物质积聚

细胞损伤或代谢异常时可表现为细胞内物质积聚，积聚的物质可为：（1）正常的细胞成分的过多积聚，如水、脂质、蛋白和糖类。（2）外源性或内源性异常物质，如矿物质、感染产物或异常代谢或合成的产物。（3）色素。

细胞内（外）物质积聚有时是无害的，有时是非常有害的。

细胞内物质积聚可能因为：（1）正常内源性物质产生正常但消除不足而积聚，如因脂质转运出肝的障碍而出现的肝脂肪变。（2）正常或异常内源性物质因先天或后天代谢的缺陷，如包装、转运、分泌的缺陷而造成积聚，如a1抗胰蛋白酶缺乏症。此病因酶中单个氨基酸的改变导致蛋白折叠的缺陷，造成此酶在肝细胞内质网内的积聚。（3）异常外源性物质沉积，细胞无消化这些物质的酶或无力转运这些物质，如炭末。细胞内物质积聚可以是可逆的，有时是进行性的，严重时可引起继发性损伤导致组织的坏死，甚至导致病人死亡。

1.脂质

（1）脂肪变 实质细胞内脂肪的异常蓄积称脂肪变(fatty change)。脂滴的主要成分为甘油三酯（中性脂肪）。起因于营养障碍、感染、中毒和缺氧等。多发生于肝细胞、心肌纤维和肾小管上皮。

病理变化：电镜下，细胞胞浆内的脂滴为有膜包绕的圆形小体称脂质小体，这些小体可逐渐融合变大形成光镜下所见的脂滴。光镜下，于HE染片中，脂滴表现为大小不等的近圆形空泡（因脂肪被制片时有机溶剂溶解之故）；HE切片终细胞胞质呈空泡化除见于脂肪变外，还常见于糖原沉积合细胞水肿。因此需经特殊染色加以鉴别。如PAS染色阳性可明确为糖原沉积。于冷冻切片中，蓄积于胞浆内的脂肪可用脂溶性的苏丹III燃料染成红色，俄酸染色呈黑色。既无脂肪又无糖原则空泡状胞质很可能是水分蓄积（细胞肿胀）。 去除病因后，蓄积于胞浆内的脂肪可消失。

1）肝脂肪变：肝细胞是脂代谢的部位，最常发生脂肪变性。显著弥漫性脂肪变性称为脂肪肝。肉眼观：肝增大、边缘钝、色淡黄、较软，切面油腻感。重度脂肪变性的肝细胞，其胞核被胞浆内蓄积的脂肪压向一侧，形似脂肪细胞，并可彼此融合成大小不等的脂囊。肝细胞脂肪变性通常不引起肝功能障碍。重度脂肪变性的肝细胞可坏死，并可继发肝硬化。脂肪变在肝小叶内的分布与病因有一定关系。如慢性肝淤血时，小叶中央区缺氧较重，故脂肪变首先发生在该区。妊娠急性脂肪肝时，脂肪变也以小叶中央区肝细胞最明显。磷中毒常是小叶周边带肝细胞受累，这可能是此区肝细胞对磷中毒更敏感。严重的中毒和传染病时脂肪变常累及全部肝细胞。

引起脂肪肝的原因：酗酒，营养不良、糖尿病、肥胖和肝毒素等。机制自学。

2）心肌脂肪变：心肌脂肪变常累及左心室的内膜下和乳头肌，肉眼上表现为大致横行的黄色条纹，与未脂肪变性的暗红色心肌相间，形似虎皮斑纹，称为虎斑心。这种分布可能与乳头肌内血管分布有关。黄色条纹相当于血管末梢分布区，因缺血缺氧程度重，病变明显。而近血管供应区则缺氧程度轻，病变轻或无病变。灶性心肌脂肪变可见于长期中等程度的缺氧。弥漫性心肌脂肪变常侵犯两侧心窝，心肌呈弥漫性淡黄色。中毒和严重缺氧可引起弥漫性改变。白喉型中毒性心肌炎属弥漫型脂肪变的典型改变。镜下，脂肪滴常位于心肌细胞核附近，较细小，排列呈串珠状。

心外膜处显著增多的脂肪组织，可沿心肌层的间质向着心腔方向伸入，心肌因受伸入脂肪组织的挤压而萎缩并显薄弱，称谓心肌脂肪浸润（fatty infiltration），并非脂肪变性。重度心肌脂肪浸润时，浸润于心肌内的脂肪组织可接近（甚至达于）心内膜下方，可导致心肌破裂、出血，引发猝死。

3）肾小管上皮脂肪变：肾脏可稍增大，颜色淡黄，切面肾皮质增厚。镜下，脂滴主要沉积于近曲小管上皮细胞的基底部。严重病例远曲小管也可受累。原因是由于原尿中脂蛋白含量增多所致。严重的病变可影响肾小管的重吸收功能。

（2）胆固醇和胆固醇酯：胆固醇在正常情况下是构成细胞膜的重要成分，一般不形成贮积，但在下列病理情况下胆固醇的贮积可出现在细胞内，形态上表现为细胞内的空泡。

1）粥样硬化：在动脉粥样硬化斑块内，大动脉内膜内的平滑肌细胞和巨噬细胞内充满脂质空泡，其内主要为胆固醇和胆固醇酯。这些细胞破裂可释放到细胞外，形成胆固醇结晶。

2）黄色瘤：巨噬细胞内胆固醇的积聚多见于遗传性或后天性高胆固醇血症。吞噬大量胆固醇的巨噬细胞胞质呈泡沫状。这些细胞可成团出现于皮下，形成留样肿物，称黄色瘤。

3）炎症和坏死：还因巨噬细胞吞噬大量破坏细胞释放的脂质，故也可常见到泡沫状巨噬细胞及磷脂和髓鞘样小体。

胆囊的粘膜固有膜内，有时有大量吞噬胆固醇的巨噬细胞积聚称为胆固醇沉积症。其机制不清。

4）尼曼-匹克病C型时因胆固醇转运有关酶的突变导致各个脏器均出现胆固醇的贮积。

2. 蛋白质 细胞内蛋白积聚通常为胞质内圆形嗜酸性小滴、空泡或不规则聚集物。电镜下为无定形、细丝状或结晶状。有些疾病如淀粉样变，淀粉样物、异常蛋白主要沉积在细胞外间隙。

常见的细胞内蛋白的积聚如下：

（1）肾近曲小管内重吸收所形成的小滴。蛋白尿时肾曲小管上皮重吸收蛋白增加。吸收的蛋白进入胞质小泡中，小泡同溶酶体融合形成吞噬溶酶体。光学显微镜下在肾小管上皮胞质内可见粉红色透明滴。如蛋白尿停止，蛋白滴可经代谢消失，故为可逆性。

（2）正常分泌蛋白的合成过多，如某些浆细胞合成了大量的免疫球蛋白，积聚在内质网中，使内质网明显扩张形成大的均质的嗜酸性包涵体，称为Russell小体。

（3）蛋白折叠缺陷。 蛋白最初的多肽链在核糖体上合成，最终排成a 螺旋和b片层。这些排列的适当构象（蛋白折叠）对各个蛋白的功能和转运到细胞器中是必须的。在折叠的过程中可出现部分折叠的中间型蛋白，这些中间型蛋白可在细胞内自身积聚或同其他蛋白缠绕在一起。在正常情况下，这些中间型蛋白可由一些与蛋白相互作用的分子伴侣所稳定。分子伴侣帮助这些蛋白实现适当的折叠并通过内质网、高尔基体转运。某些分子伴侣由身体正常合成并影响细胞内蛋白的转运，另一些分子伴侣由应激时产生，如热并拯救应激蛋白免于异常折叠。如果折叠过程不成功，分子伴侣则促进损伤蛋白的降解，这种降解过程常需泛素的参与。泛素与要降解的异常蛋白结合，使其在蛋白酶体复合体中进行降解。蛋白折叠缺陷有几种形式可造成细胞内贮积而导致疾病。

1）细胞内转运和分泌关键蛋白的缺陷，如在a1抗胰蛋白酶缺乏症中，蛋白的突变造成明显的折叠减慢，导致部分折叠的中间型蛋白形成。这些蛋白积聚在肝细胞的内质网内不能分泌。血循环中缺乏这种酶则导致肺气肿。囊性纤维化中基因突变使氯离子通道蛋白与其分子伴侣解离延迟，造成异常折叠并丧失功能。

2）由未折叠和异常折叠蛋白引发的内质网危机。这些蛋白积聚在内质网内并诱发很多细胞反应，称为未折叠蛋白反应。未折叠蛋白反应可激活信号传导通路尤其是位于内质网的caspase12 而导致细胞凋亡。因此未折叠蛋白反应最初是细胞保护功能，但如果这些异常蛋白持续存在，则以促进凋亡的细胞毒性功能为主。因遗传突变、老化或未知环境因素引起的异常折叠蛋白的积聚是很多神经变性性疾病，包括老年性痴呆、帕金森病、舞蹈病及II型糖尿病的特征。缺氧、糖的缺乏和热损伤也可能导致蛋白的异常折叠，诱发未折叠蛋白反应，造成细胞损伤和细胞死亡。

异常蛋白也可能沉积于组织中，干扰其正常功能而引起疾病。蛋白可沉积于细胞内、细胞外或二者均有。这些疾病有时称为蛋白病或蛋白积聚病。淀粉样变即属于此类。心脏、肝脏和肾脏的淀粉样变可出现心力衰竭、肝功能改变和肾功衰竭。

3．淀粉样变 淀粉样变（amyloidosis）是在细胞外的间质内，特别是小血管基底膜处，有蛋白质-粘多糖复合物蓄积，并显示淀粉样呈色反应，即遇碘液后呈棕褐色，再遇稀硫酸时由棕褐色变为深兰色。这种淀粉样物质（amyloid）在HE染片中呈均质性粉色至淡红色，沉积于细胞间、小血管基底膜下或沿网状纤维支架分布。被刚果红染成红色、甲基紫染成紫红色。电镜下，淀粉样物质为非分支的原纤维构成的网，这种原纤维长度不一，宽度为7.5-10nm。除原纤维外，还含有由正常血清球蛋白构成的非纤维性五角形物质和硫酸肝素。

由淀粉样变物质引发的疾病称为淀粉样物质沉积症(amyloidosis)，可分为原发性和继发性，以及全身性和局灶性。原发性者的淀粉样物质来源于免疫球蛋白的轻链，见于多发性骨髓瘤和B细胞肿瘤。继发性全身性者的淀粉样物质是一种肝脏合成的非免疫球蛋白的蛋白质（淀粉样相关蛋白），常继发于严重的慢性炎症，例如慢性空洞性肺结核病，慢性化脓性骨髓炎等和某些恶性肿瘤。继发性的局灶性淀粉样物质沉积症见于Alzheimer病的脑、甲状腺髓样癌组织和II型糖尿病的胰岛等。全身性淀粉样变时可累及许多部位，引发相关的临床表现。肝、脾、肾、心常受累及，体积增大，色泽较淡，质地较脆，可因其实质细胞被压萎缩而发生功能障碍。因此淀粉样物质是一类形态学和特殊染色反应相同，而化学结构不同的异质性物质。其沉积的机制也不同。

4. 糖原 糖原是正常细胞内正常成分，糖或糖原代谢异常时可出现过多的细胞内沉积，如糖尿病时肾近曲小管上皮细胞、亨利氏攀的降支、肝细胞及胰岛B 细胞、心脏细胞均可见有糖原沉积。

遗传性糖代谢缺陷可导致糖原贮积病，这类疾病因合成或分解糖原的酶缺陷而导致糖原过多贮积而继发细胞损伤和细胞死亡。

5．玻璃样变 玻璃样变（hyaline change）又称玻璃样变性或透明变性（hyaline degeneration），通常用来描述在常规HE切片中细胞内或细胞外组织变成均质、红染、毛玻璃样。这种着色性变化可由很多改变产生，并不代表一种特殊的积聚。不同部位的病变只是HE染色相似，而其病因、发病机制、功能意义和透明变物质的化学成分各不相同。以上所描述的细胞内蛋白积聚（重吸收小滴）、Russell 小体、酒精性肝炎时的Mallory小体均为细胞内透明变。

细胞外透明变则更难分析，陈旧瘢痕中的胶原性纤维组织可有玻璃样变，机制不清。肉眼观，大范围透明变性的纤维结缔组织（例如大块瘢痕）呈灰白色、均质半透明，质地致密坚韧，弹性消失，较硬韧。镜下：增生的胶原纤维变粗、融合，形成均质、粉色或淡红染的索、片状结构，其中很少纤维细胞和血管。细动脉壁玻璃样变：又称细动脉硬化（arteriolosclerosis），常见于长期高血压和糖尿病患者，弥漫地累及肾、脑、脾和视网膜等处的细小动脉壁。玻璃样变的细小动脉壁因有血浆蛋白质渗出和基底膜样物质的沉积而呈透明变，管壁增厚、均质性红染，管腔狭窄，可导致血管变硬，可导致该器官缺血。血液循环外周阻力增加和局部缺血；管壁弹性减弱、脆性增加，因而继发扩张，导致破裂出血。

6．粘液样变性 粘液样变性（mucoid degeneration）是指间质内有粘多糖（透明质酸等）和蛋白质的蓄积。常见于间叶组织肿瘤、风湿病、动脉粥样硬化和营养不良时的骨髓和脂肪组织等。镜下：间质疏松，有多突起的星芒状纤维细胞散在于灰兰色粘液样基质中。甲状腺功能低下时，可能是由于甲状腺素减少所致的透明质酸酶活性减弱，使含有透明质酸的粘液样物质以及水分蓄积于皮肤及皮下的间质中，形成粘液性水肿（myxedema）。借助alcian blue 等染色，粘液样变可与分泌上皮产生的粘液区别。

7．病理性色素沉着 有色物质（色素）在细胞内、外的异常蓄积称为病理性色素沉着（pathologic pigmentation）。沉着的色素主要是由体内生成的（内源性色素），包括含铁血黄素、脂褐素、胆红素、黑色素等。随空气吸入肺内的炭尘和纹身时注入皮内的着色物质等属于外源性色素沉着。这些吞噬的色素也可长期留在吞噬细胞内形成色素颗粒。

（1）含铁血黄素（hemosiderin）：组织内出血时，从血管中逸出的红细胞被巨噬细胞摄入并由其溶酶体将解。使来自红细胞血红蛋白的Fe3+与蛋白质结合成电镜下可见的铁蛋白微粒，若干铁蛋白微粒聚集为光镜下可见的棕黄色、较粗大的折光颗粒，称为含铁血黄素。巨噬细胞破裂后，此色素也可见于细胞外，可有少量含铁血黄素形成。含铁血黄素的病理性沉着多为局部性，提示陈旧性出血。当溶血性贫血时，有大量红细胞被破坏，可出现全身性含铁血黄素沉着，主要见于肝、僻、淋巴结和骨髓等器官。

（2）脂褐素（lipofuscin）：是蓄积于胞浆内的黄褐色微细颗粒，电镜下显示为自噬溶酶体内未被消化的细胞器碎片残体，其中50%为脂质。脂褐素本身对细胞并无损伤，它只代表自由基损伤和脂质过氧化的结果。附睾管上皮细胞、睾丸间质细胞和神经节细胞的胞浆内正常时便含有脂褐素。老年人及一些慢性消耗性疾病患者的心肌细胞、肝细胞、肾上腺皮质网状带细胞等萎缩时，其胞浆内核周围（如肝细胞）或核得两端（如心肌细胞）。当老年或重度营养不良患者的心脏体积缩小，且又有过多的脂褐素沉积时，称为褐色萎缩。故此色素又有消耗性色素之称。

（3）黑色素（melanin）：是由黑色素细胞生成的黑褐色的内源性色素。正常是存在于皮肤、毛发、虹膜、脉络膜、软脑膜、卵巢、肾上腺髓质、膀胱及脑的黑质等处。黑色素细胞主要位于表皮和粘膜的基底层或基底上层，来源于神经外胚叶的树突状细胞。黑色素细胞与基底细胞及角化细胞的比例随种族、年龄、身体部位和日照的程度的不同而不同。黑色素细胞合成的黑色素以黑色素颗粒的形式传递到周围的角质细胞，对紫外线的辐射有保护作用。黑色素细胞含有洛氨酸酶，能催化胞质内的洛氨酸氧化成多巴，并进一步生成黑色素。根据这一特性可利用多巴染色鉴定黑色素细胞。人类的黑色素合成受垂体、肾上腺和性腺等激素的调控。在腺垂体分泌的ACTH和MSH（黑色素细胞刺激激素）促进下，黑色素细胞胞浆中的酪氨酸在酪氨酸酶的作用下，经由多巴反应生成黑色素。而肾上腺皮质激素能抑制MSH的释放，故肾上腺皮质功能低下的ADDISON 病患者皮肤色素增多。全身性皮肤黑色素增多除见于ADDISON外，还见于某些与性激素有关的疾病和状态，如前列腺癌接受大量雌激素治疗者、慢性肝病病人、孕妇和口服含雌激素的避孕药的妇女。局部性黑色素增多见于色素痣、恶性黑色素瘤等。

尿黑酸尿症的病人，黑色色素可沉淀于皮肤、结缔组织和软骨称为褐黄病。

（4）胆红素（bilirubin）：胆红素是正常胆汁的主要色素，由血红蛋白衍生而来，不含铁。胆红素在细胞或组织内增多时可导致组织淤胆。临床上出现黄疸。

8．病理性钙化 在骨和牙齿以外的软组织内有固体性钙盐（主要是磷酸钙和碳酸钙）的沉积称为病理性钙化（pathologic calcification）。当钙盐在组织中沉积岛一定量时，肉眼可见灰白颗粒状或团块状坚硬的物质，触之有砂粒感或石砾感。在HE染色时，钙盐呈兰色颗粒状或片块状。硝酸银染色呈黑色。有时钙化的基础上又发生骨化，甚至有骨髓形成。有时钙化呈同心圆样，状似砂粒，称沙砾体，可见与甲状腺乳头状癌、卵巢浆液性囊腺癌等。病理性钙化可分为营养不良性钙化和转移性钙化。

（1）营养不良性钙化：继发于局部变性、坏死组织或其它异物（例如血栓、死亡的寄生虫卵）内的钙化，称为营养不良性钙化（dystrophic calcification）。可见于结核坏死灶、脂肪坏死灶、动脉粥样硬化斑块、陈旧性疤痕组织和血栓等。还见于坏死的寄生虫体、虫卵、石棉纤维和其他异物以及老化或损伤的心瓣膜。可引起器官的功能异常。营养不良性钙化时，体内钙磷代谢正常。

（2）转移性钙化：由于钙磷代谢障碍、血钙和血磷增高所引起的某些组织的钙盐沉积。称为转移性钙化（metastatic calcification），可影响细胞、组织的功能。甲状旁腺功能亢进、骨肿瘤破坏骨组织、维生素D过多摄入等可引发高血钙，导致转移性钙化。转移性钙化时钙盐沉积于正常泌酸得部位，如肾小管基底膜、肺泡壁、胃粘膜上皮等处。转移性钙化一般无明显临床表现，但严重的肺钙化可损伤呼吸功能，肾钙化可造成肾损害。

（三）细胞死亡

细胞因受严重损伤而累及胞核时，呈现代谢停止、结构破坏和功能丧失等不可逆性变化，此即细胞死亡（cell death）。细胞死亡包括坏死和凋亡两大类型。

1．坏死 坏死（necrosis）是活体内局部组织、细胞的死亡。坏死可由不可逆损伤直接迅即发生，也可以由可逆性损伤发展而来。死亡细胞的质膜（细胞膜、细胞器膜）崩解、结构自溶（坏死细胞被自身的溶酶体酶消化）并引发急性炎症反应。炎症时渗出的嗜中性粒细胞释放溶酶体酶，可促使坏死的发生和溶解。有无炎症反应可用于鉴别坏死和死后自溶，后者无炎症反应。

（1）基本病变： 细胞死亡几小时（例如心肌梗死后4-12小时）后，光镜下才可见坏死细胞开始呈现自溶性变化。

1）细胞核的变化：胞核一般依序呈现（1）核固缩（pyknosis）：由于坏死细胞核水分脱失所致，表现为核缩小、凝聚，呈深兰色，提示DNA停止转录；（2）核碎裂（karyorrhexis）：染色质崩解成致密兰色的碎屑，散在于胞浆中，核膜溶解；（3）核溶解（karyolysis）：染色质中DNA和核蛋白被DNA酶和蛋白酶分解，使嗜碱性减退，因此核淡染，只见、甚至不见核的轮廓。核固缩、核碎裂最后染色质都溶解消失，但是核固缩、核碎裂、核溶解并不一定是个循序渐进的过程。不同类型的细胞死亡的核形态变化过程也不一样。

2）细胞质和胞膜的变化：胞浆嗜酸性增强，可能因糖原丢失而比正常细胞更为均质。这是因为RNA 的丢失以及蛋白变性，增强其与伊红染料的亲合力的结果。当酶消化细胞器时，则可出现虫蚀壮或空泡化。胞膜破裂，细胞内容物溢出，可引起周围组织的炎症反应，是坏死和凋亡的区别要点之一。死亡细胞可最终由称为髓鞘样小体的旋涡样磷脂团所取代，这些磷脂沉淀物再被其他细胞吞噬或被进一步分解成脂肪酸。这些脂肪酸的钙化导致钙皂化。电镜下坏死细胞特征为细胞膜和细胞器质膜的崩解、线粒体扩张，其内可见大的无定形物沉积。另可见细胞内髓体、无定形的嗜锇酸碎屑和可能为变性蛋白的绒样物质。

3）间质的变化：间质对这种损伤因子的耐受性大于实质细胞，所以早期间质可没有明显改变。后期由于酶的作用，基质解聚，胶原纤维肿胀、液化和纤维性结构消失，最后坏死的细胞和崩解的间质融合成一片模糊的无结构的颗粒状红染物质。

由于坏死的形态学改变的出现需要一定时间，因此早期的组织坏死常不易辨认。临床上一般将失去生活能力的组织称为失活组织，在治疗中必须将其清除。一般讲，失活组织失去原有的光泽，颜色苍白、混浊；失去原有弹性，刺激后回缩不良；无血管搏动，切开后无新鲜血液流出；失去正常的感觉和运动（如肠蠕动）功能等。

坏死初发时，首先呈现琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶等的活性降低（可用酶组织化学染色显示），进而呈现超微结构变化。电镜下，坏死细胞胞核的染色质最初高度致密并聚集于胞膜附近（边集），细胞器退变，线粒体肿大、破裂和钙盐沉积，溶酶体也肿大、破裂，致使坏死细胞自溶。

由于坏死细胞膜通透性增加，胞浆中的一些酶可释放至血液中（浓度升高），临床上可借以作为诊断某些部位细胞坏死性疾病的参考指标，例如心肌梗死时的血液肌酸激酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶升高；肝细胞坏死时的血液谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高；胰腺坏死时的血液淀粉酶升高等。

（2）坏死类型：引起坏死形态改变的两个基本过程即蛋白质变性和细胞的酶性消化。根据坏死的形态表现，坏死分为凝固性坏死、液化性坏死。

1）凝固性坏死（coagulative necrosis）：组织细胞坏死后呈灰白、干燥的凝固状，称凝固性坏死。坏死细胞的蛋白质凝固，还常保持其轮廓残影。这可能是由于坏死局部的酸中毒使坏死细胞的结构蛋白和酶蛋白变性，封闭了蛋白质的溶解过程。凝固性坏死好发于心肌、肝、脾、肾等缺血性坏死。也见于剧烈的细菌毒素、石炭酸、升汞和其他化学腐蚀剂引起的坏死。肉眼观，坏死灶由于失水、变干、蛋白质凝固而变为灰白或黄白色凝固体，质地较硬，周围可形成一暗红色的充血出血带与健康组织分界。镜下，可见坏死区细胞结构消失，但细胞的外形和组织轮廓仍保持一段时间。凝固性坏死可被吞噬细胞清除或被渗入的白细胞溶解而变成液化性坏死。

2）液化性坏死（liquefactive necrosis）：是坏死组织因酶性分解而变为液态。最常发生于含蛋白酶多（如胰腺）和脂质多的（脑和脊髓）组织，如脑组织中水分和磷脂多而蛋白质成分少，坏死后能形成半流体状，又称为脑软化（malacia）。化脓菌感染时，由于大量中性粒细胞的渗出释放水解酶，坏死组织溶解形成脓肿，也属于液化性坏死。

3）特殊类型的坏死：一些类型的组织坏死其形态和发生机制有别于凝固性坏死和液化性坏死。

a.干酪样坏死（caseous necrosis）是彻底的凝固性坏死，是结核病的特征性病变。镜下：不见坏死部位原有组织结构的残影，甚至不见核碎屑；肉眼观：坏死呈白色或微黄，细腻，形似奶酪，因而得名。

b.坏疽（gangrene）指继发有腐败菌感染的大块组织坏死。常发生于肢体或与外界相通的内脏。感染的腐败菌常为梭状芽孢杆菌属厌氧菌和奋森螺旋体等。坏疽分为干性、湿性和气性三种。干性和湿性坏疽多继发于动脉阻塞引起的缺血性坏死（梗死）。肉眼观呈黑色，其与坏死局部来自红细胞血红蛋白的Fe2+与腐败组织分解出的H2S形成硫化铁有关。干性坏疽（dry gangrene）常发生于水分容易蒸发的体表组织坏死，特别是下肢。动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎和冻伤等疾病时，动脉阻塞，肢体远端可发生却血型坏死。由于静脉回流仍通畅，加上体表水分蒸发，坏死的肢体干燥且呈黑色。由于坏死组织干燥，腐败菌感染一般较轻，边界清楚（是凝固性坏死的组织水分蒸发变干的结果）。湿性坏疽（moist gangrene）常继发于肠管、胆囊、子宫、肺等与外界沟通，但水分不易蒸发的脏器坏死，也可继发于动脉受阻同时有静脉淤血的体表组织坏死，由于坏死组织含水分较多，腐败菌感染严重。坏死组织与健康组织边界欠清。举例：肠坏疽，坏疽性阑尾炎，坏疽性胆囊炎。坏死组织经腐败菌分解产生吲哚、粪臭素，故有恶臭。因坏死组织腐败分解所产生的大量毒性物质被机体吸收，可造成毒血症，威胁生命。气性坏疽（gas gangrene）常继发于深在的开放性创伤，特别是战伤，合并厌氧的产气荚膜杆菌等感染时，细菌分解坏死组织产生大量气体，使坏死组织内含气泡呈蜂窝状。病区肿胀、棕黑色，有奇臭。气性坏疽坏死组织分解产物和毒素大量吸收，可致机体迅速中毒而死亡。

c.脂肪坏死（fat necrosis）：主要有酶解性脂肪坏死和外伤性脂肪坏死两种。前者常见于急性胰腺炎时胰酶外溢并激活，将细胞内的脂肪分解为甘油和脂肪酸，甘油很快被机体吸收，而脂肪酸则与组织中钙离子结合形成钙皂，肉眼观为不透明的灰白色斑点或斑块。镜下，坏死细胞有时尚能尖刀模糊的轮廓，细胞内有散在的嗜碱性颗粒状物（钙皂）。外伤性脂肪坏死则大多见于乳腺外伤。外伤引起脂肪细胞破裂，脂肪释放出来引起慢性炎症和异物巨细胞反应，局部可形成肿块。

d.纤维素样坏死（fibrinoid necrosis）：曾称为纤维素样变性，发生于结缔组织和血管壁，是变态反应性结缔组织病（风湿病、类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎等）和急进性高血压的特征性病变。镜下，坏死组织呈细丝、颗粒状的红染的纤维素（纤维蛋白）样，聚集成片块。纤维素样坏死物质可能是肿胀、崩解的胶原纤维（由于抗原-抗体复合物引发），或是沉积于结缔组织中的免疫球蛋白，也可能是由血液中渗出的纤维蛋白原转变成的纤维素。可能由于疾病的不同，纤维素样物质的成分也有差别。

（3）坏死的结局

1）溶解吸收：组织坏死后，由于坏死组织本身及坏死灶周围嗜中性粒细胞所释放的各种水解酶的作用，使坏死组织溶解液化，经由淋巴管、血管吸收，不能吸收的碎片被巨噬细胞吞噬清除。小范围坏死可被完全吸收、清除，通过修复可使功能和形态部分恢复。较大范围坏死液化后可形成囊腔（cyst）。

2）分离排出：位于体表和与外界相通的脏器的较大坏死灶不易完全溶解吸收。其周围发生炎症反应，渗出的嗜中性粒细胞释放水解酶，可加速坏死灶边缘组织的溶解，使坏死灶与健康组织分离，脱落，形成缺损。皮肤、粘膜处的浅表性坏死性缺损称为糜烂（erosion），较深的坏死性缺损称为溃疡（ulcer）。肺、肾等器官的坏死组织液化后可经自然管道（支气管、口腔、输尿管-尿道）排出，留下的空腔称空洞（cavity）。肢体的干性坏疽可以分界线为限与正常部分分离脱离。

3）机化（organization）：坏死物不能完全溶解吸收或分离排出，则由肉芽组织长入坏死区，代替坏死组织。这种由肉芽组织代替坏死组织、纤维素性渗出物、浓缩的脓液、组织内血肿和血栓等无机物质的过程，称为机化。最终形成瘢痕组织。

4）包裹（encapisulation）、钙化：坏死灶如较大，或坏死物质难于溶解吸收，或不完全机化，最初则由肉芽组织包裹，以后则为增生的纤维组织包裹。（如结核）。坏死组织可继发营养不良性钙化。肌体内的异物如血栓，如不能发生溶解吸收，也可发生机化和钙化。

（4）坏死对机体的影响：与下列因素有关：（1）坏死细胞的生理重要性，例如心肌、脑组织的坏死后果严重；（2）坏死细胞的数量，例如肝细胞的广泛性坏死后果严重；（3）坏死细胞所在器官的再生能力，例如肝细胞易于再生，坏死后容易恢复；（4）发生坏死器官的贮备代偿能力，例如肾、肺为成对器官，贮备代偿能力强，即便有较大的坏死也不会明显的影响功能。

2．凋亡 凋亡（apoptosis）来自希腊语，愿意指枯萎的树叶从树上凋落。.时形态学和生化特征不同于经典坏死的另一种类型的细胞死亡方式，是依赖能量的细胞内死亡程序活化而致的细胞自我清除，因此有人称这种细胞死亡为程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）。但从严格意义上讲两者有所区别。 PCD原意是指发育过程中，定时可见的生理性刺激导致的细胞死亡，是一个生理过程，是基因在一定的时空情况下引起细胞死亡，因此是一个功能性名称。而凋亡强调的是形态学改变。一方面程序性细胞死亡并非都有细胞凋亡的形态学改变，另一方面细胞凋亡可见于许多非生理状态时，如疾病所引起的细胞凋亡和抗癌药所致的癌细胞死亡等。凋亡时激活的酶导致细胞自身的DNA 和核内及胞质内蛋白的降解，但细胞膜仍保持完整，故凋亡细胞很快又吞噬细胞清除。因无细胞内容的泄漏，故不引起炎症反应，这与坏死不同，二者也可同时存在。凋亡是形态学上和生化特征上区别于经典坏死的另一类型的细胞死亡，与坏死引起的自溶现象不同。见表。但二者在发生机制上有时可交叉并具有某些统统特征。某些细胞可发生凋亡，也可发生坏死，选择细胞死亡的类型决定于损伤因子的强度和持续时间，死亡过程的快慢以及ATP消耗的程度。

（1）凋亡的意义：细胞凋亡是多细胞动物中存在的一种高度保守的现象，以不引起周围组织炎症反应的方式干净地既清除个别不需要的细胞，又保持结构和功能正常的代价最小的方式。对维持机体正常生理功能和自身稳定十分重要。可见于很多生理情况下，也可见于很多病理状态。

生理情况下， 凋亡在取出不再需要的细胞方面起重要作用。

1）胚胎发育期间有计划地去除某些细胞，以决定哪些细胞进一步发育，哪些细胞已完成使命而走向凋亡。

2）成人组织中激素依赖性的退化，如月经周期中的子宫内膜、绝经期的卵巢滤泡闭锁、断奶后的乳腺的退化等。

3）增殖细胞群体中的细胞取出，以维持相对恒定的细胞数。如肠隐窝上皮。

4）宿主细胞在完成有用的任务后的死亡，如急性炎症反应时的中性粒细胞和免疫反应后的淋巴细胞。这些细胞在完成任务后因断绝生存信号，如生长因子等而走向死亡。

5）去除潜在有害的自身反应性淋巴细胞。

6）细胞毒T细胞诱导的细胞死亡。此种方式构成针对病毒和肿瘤的防御系统以清除病毒感染的细胞和肿瘤细胞。

生理性凋亡与增生一起，作为阴阳调节中的阴性调解者的生理意义在于：保持成年个体的器官的大小和功能；参与器官的发育和改建；参与生理性萎缩和消散；处理阴性选择的免疫细胞等。老化可能与凋亡有关。

病理情况下的凋亡：

1）各种损伤因素产生的细胞死亡，例如放射和细胞毒性药物损伤DNA 如果不能及时修复，则细胞走向凋亡。此种机制可防止因突变和移位等DNA损伤造成的恶性转化。

2）某些病毒性感染，如病毒性肝炎中的嗜酸性小体(councilman body).

3）某些实质性器官导管阻塞后出现的病理性萎缩，如胰腺、腮腺和肾可出现细胞凋亡。

4）肿瘤中的细胞死亡，最常见于肿瘤退化时，也可见于进展期的肿瘤。

5）细胞毒性T 细胞导致的细胞死亡，如在细胞免疫性的排斥反应和抑制物抗宿主反应。

6）激素依赖组织和器官的病理性萎缩，例如睾丸切除后的前列腺萎缩。

7）有些情况下虽以坏死为主，但线粒体的损伤可诱发凋亡。

凋亡不足或凋亡过多均与很多疾病的发生关系密切。凋亡不足和细胞存活延长，则意味着减少异常细胞的更换。这些异常细胞积聚起来，可发生恶性肿瘤，尤其是有P53突变的肿瘤或激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌或卵巢癌。如果针对自身抗原的淋巴细胞不能及时清除，则可发生自身免疫性疾病，如红斑狼疮等。

凋亡过多则导致过多的细胞死亡，影响脏器甚至机体的机能导致疾病。神经变性性疾病、缺血性损伤，如心肌梗死或中风时所见到心肌细胞和脑细胞的凋亡、很多病毒感染使病毒感染细胞的凋亡等。

凋亡的形态学特征：凋亡为正常细胞群体中单个细胞的死亡。光镜下可见单个细胞与周围的细胞分离，核染色质浓集呈紫兰色致密的球状（核固缩），或者染色质重新分布于核膜下，胞浆浓缩，嗜酸性增强。电镜下，凋亡细胞首先出现核得致密化，染色质浓缩，沿着核膜排列，然后染色质逐步分裂为碎片。与此同时细胞器也发生浓缩，失去水分。凋亡的细胞皱缩，但胞膜完整。而后胞膜下陷，包裹核碎片和细胞器，形成许多凋亡小体（apoptotic bodies）。凋亡小体外被以胞膜，其胞浆中含有细胞器，核碎片可有可无，也可仅为胞质成分病毒性肝炎时肝组织内所见的嗜酸性小题和淋巴组织生发中心的可染小体(tangible bodies)是凋亡小体的典型例子。单个细胞凋亡后，凋亡小体迅速在局部被巨噬细胞和相邻的其它细胞（例如上皮细胞和肿瘤细胞）吞噬、降解。细胞凋亡发生很快，持续约2-4小时。光镜下，凋亡小体多呈圆形或卵圆形，大小不等，胞浆浓缩，强嗜酸性，可有可无固缩深染的核碎片，故有称之为嗜酸性小体。

凋亡形成的机制：诱发凋亡的信号包括生长因子或激素的缺乏、死亡受体的特异性参与以及各种损伤因子的作用。缺乏生长因子或激素，可使线粒体通路中促凋亡因子多于抗凋亡因子，诱发细胞凋亡。放射或化疗药物引起的凋亡，则始于DNA损伤，其中P53起重要作用。DNA损伤时P53 使细胞停止于G1期以使损伤的DNA得以修复。如DNA修复失败，P53 则启动凋亡程序。当P53 突变或缺失时，修复功能缺失，带有损伤DNA的细胞可继续增殖进而可发展为恶性肿瘤。细胞毒性T细胞分泌穿孔素，可使成为粒酶B的蛋白酶进入到所供给的细胞中，粒酶B可裂解蛋白，激活细胞的半胱氨酸、天冬氨酸蛋白酶家族（称为caspases）。 细胞毒性T细胞表面也表达FAS L， 它通过同FAS受体的结合，启动凋亡。 肿瘤坏死因子受体家族不仅能直接引起肿瘤细胞坏死，还可通过TNF-TNFR同TNF受体相关死亡结构域的结合，激活CASPASE，诱发细胞凋亡。

凋亡的过程分为起始阶段和执行阶段。在起始阶段，CASPASES被激活，引起一系列酶促级联反应。在执行阶段，这些酶的作用导致细胞死亡。

起始阶段： 起始阶段的信号通路有两个，即外源性通路和内源性通路。

1）外源性（死亡受体起始的）通路：诱导凋亡的细胞外因素与细胞表面的受体结合，将信号传入细胞内，死亡受体包括肿瘤坏死因子受体家族和相关蛋白FAS（CD95）。当FAS由其配体FAS L交联到一起时，3个或更多的FAS分子聚合到一起，同细胞内的死亡区域一起，再同FAS相关结构域一起激活CASPASE8 启动凋亡过程。此通路可由称为FLIP的蛋白所抑制，因FLIP蛋白能同CASPASE 8 结合而阻断此凋亡通路。某些病毒和正常细胞可产生FLIP来保护其感染细胞或正常细胞免于凋亡。

2）内源性（线粒体）通路：此通路不需要死亡受体，而是因线粒体的通透性改变和一些促凋亡分子如细胞色素C释放到胞质中而诱发凋亡。细胞色素C与凋亡激活因子-1结合可激活CASPASE 9引发凋亡。其他线粒体蛋白，如凋亡诱导因子如果释放到胞质中也可通抑制凋亡的因子结合，阻遏抑制凋亡因子的功能而促发凋亡。小粒体膜上的BCL-2 和BCL-X对细胞色素C和APAF-1具有抑制作用，故正常调节下BCL-2具有抑制凋亡的作用。

执行阶段：此阶段主要由CASPASE3、6作为执行者，他们具有裂解细胞骨架和核基质蛋白的能力，激活DNA酶等，细胞发生凋亡。

死亡细胞的清除：在凋亡的早期，调亡细胞分泌吸引巨噬细胞的可溶性因子。使细胞发生继发性坏死和释放其细胞内容之前就被迅速清除，故无炎症反应。

凋亡的生化特征：主要为CASPASES激活。在正常细胞内，很多CASPASES 以前酶的形式存在，其激活可裂解很多重要的细胞蛋白，破坏核骨架和细胞骨架。CASPASES激活DNA酶造成DNA的降解，故凋亡细胞中出现特征性的DNA降解，使DNA分解成20-20kb的片段，再在CA2+、MG2+依赖性内切酶的作用下，裂解成180-200个碱基的片段，故在凝胶中可见DNA梯子现象。一般来说坏死时DNA呈抹片状，无明显梯子现象出现。凋亡细胞在其胞膜外层表达磷脂酰丝氨酸、血栓粘合素。这些物质易通巨噬细胞分泌的蛋白结合而有助于早期被巨噬细胞识别和吞噬，而不因子周围炎症反应。

表1-1 凋亡与坏死的比较

机 制 基因调控的程序化 意外事故性（accident）

（programmmed）细胞死亡, 细胞死亡,

主动进行（自杀性） 被动进行（他杀性）

诱 因 生理性或轻微病理性刺激因子 病理性刺激因子诱导发生，

诱导发生，如生长因子的缺乏 如缺氧、感染、中毒等

死亡范围 多为散在的单个细胞 多为集聚的大片细胞

形态特征 细胞固缩，核染色质边集， 细胞肿胀，核染色质絮

细胞膜及各细胞器膜完整， 状或边集，细胞膜及细胞

膜可发泡成芽，形成凋亡小体 器膜溶解破裂，溶酶体酶

释放，细胞自溶

生化特征 耗能的主动过程，有新蛋白 不耗能的被动过程，无新蛋白合成，

合成， DNA早期规律降解为 DNA降解不规律，片段

180-200bp片段，琼脂凝胶 大小不一，琼脂凝胶电泳不

电泳呈特征性梯带状 呈梯带状

周围反应 不引起周围组织炎症反应 引起周围组织炎症反应和

和修复再生，但凋亡小体 修复再生

可被邻近细胞吞噬

教案样表-吉林大学基础医学院