·综述·

恶性肿瘤患者个体化放疗分类及可行性研究现状

刘静 于金明

随着放疗由经验模式发展到循证模式，循证医学已成为当今放疗之本。但循证模式是基于整个患者群体的大量统计学数据，而患者个体产生的治疗效果及治疗损伤差别都很大，故将其用于指导个体患者的治疗存在明显的缺陷。目前，循证医学已发展到了多学科综合的个体化治疗时代。个体化放疗是在大量个体的临床、病理和分子基因水平参数上指导治疗的“量体裁衣”，是最理想的治疗模式。个体化放疗的定义是在循证医学综合治疗模式下，以患者个体生物学特性为指导，在影像学提供高清晰图像基础上，考虑患者个体肿瘤内部代谢、乏氧、增殖、凋亡、基因突变及不同亚靶区放射敏感性等生物学特性，应用三维放疗技术给予不同生物学特性靶区或亚靶区不同剂量、分割模式的放疗。影像技术与实验室诊断技术密切结合及精确放疗软件和施照设备的快速研发与应用，为个体化放疗的可行性提供了保障。

一、个体化放疗分类

（一）按患者群体分类：可分为患者群体间个体化放疗和个体间个体化放疗。群体间个体化放疗因不同群体临床、病理和生物学特性不同而采用不同靶区勾画和照射剂量及分割模式；个体间个体化放疗因个体生物学特性随时间变化（如肿瘤缩小、乏氧、增殖、代谢等）而应及时调整放疗靶区，需要修订剂量或照射模式。

（二）以图像引导方式分类：可分为解剖影像引导个体化放疗和功能影像引导个体化放疗。解剖影像引导个体化放疗又称为物理个体化放疗，它考虑患者肿瘤靶区因呼吸、生理运动如肺运动、食管本身蠕动，同时考虑患者在放疗过程中因为体重变化、肿瘤缩小导致的变化，它可以用四维计算机断层扫描（four-dimensional computed tomography，4DCT）构建个体化内靶区（internal target volume，ITV）和锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）引导的自适应放疗；功能影像引导个体化放疗又称为生物个体化放疗，它解决靶区因肿瘤代谢、乏氧、增殖等导致的不匀质性，给予不同生物学特性的靶区或亚靶区不同剂量的剂量雕刻（dose painting，DP），以及应用患者个体生物学特性进行疗效的监测和预测。

二、个体化放疗可行性研究现状

（一）群体间个体化放疗可行性研究现状

1.靶区勾画：因起病、侵袭、转移规律不同，恶性肿瘤患者被分为多个群体分别进行研究，并制定群体特异性的靶区勾画模式。目前常用的划分依据主要有种族、肿瘤来源脏器、病理类型等。最典型的群体间差异表现在东西方的食管癌。在中国90%以上患者为鳞癌，发病部位以胸中上段为主，病因多为吸烟、饮酒；而西方则80%以上为腺癌，发病部位以食管下段为主，通常因为巴雷特氏食管反流导致。肿瘤原发灶病理类型是影响肿瘤生物学行为的关键因素，一项研究非小细胞肺癌镜下浸润深度的临床研究发现，鳞癌和腺癌的镜下浸润深度是不同的，分别为6mm和8mm[1]。基于此，在勾画原发灶肿瘤靶区时，鳞癌患者的临床靶体积可由大体肿瘤体积外放6mm得到，而腺癌患者的临床靶体积通常需要更大的外放范围，一般为8mm。就霍奇金淋巴瘤而言，其放疗靶区在过去的几十年里发生了很大的变化，其发展模式由最初全淋巴结区照射、次全淋巴结区照射、累及野照射到减少的累及野照射，总的趋势是放射范围逐渐缩小。

2.射线施照：群体间的射线施照方式因不同群体的靶区勾画原则而异，对单一群体而言，射线施照方式随着影像技术与放疗设备的发展而不断升级。近十几年来，解剖影像引导的群体间个体化放疗经历了从二维放疗（two-dimensional radiation therapy，2DRT）、三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）到调强放疗（Intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的发展，在这一过程中靶区的照射剂量和适形指数增加，同时正常组织及危及器官的剂量减小。

（二）个体间个体化放疗可行性研究现状

1.靶区勾画：在群体间个体化放疗的基础上，同一群体内的不同个体之间仍会因个体生物学特性的不同而需要个体化的靶区勾画。随着人们对肿瘤生物学行为认识的逐渐深入，乏氧、增殖等功能影像以及肿瘤增殖、转移等相关重要分子显像[如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]相继出现。目前，研究最成熟的功能影像显像剂为氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）。几项研究显示以2.5或最大SUV值的40%-50%为阈值勾画大体肿瘤体积最贴近病理金标准，并同时融合了肿瘤的代谢信息，应用FDG PET-CT确定靶区并制定放疗计划，可获得较好的局部控制率[2-4]。但目前仍无随机对照研究证实基于FDG PET-CT实施放疗能够改善患者的无进展生存和总生存。

2.射线施照：随着放疗的实施，肿瘤逐渐回缩，如果肿瘤呈向心性回缩则适合缩野治疗，若呈网状回缩则不适合缩野治疗。肿瘤的回缩方式、速度及回缩后肿瘤的内部生物学行为因人而异，因此在放疗过程中需要个体化的需要修订剂量或照射模式。Han等[5]进行了FDG和氟胸腺嘧啶（fluorothymidine，FLT）双示踪剂指导食管癌个体化放疗的研究，当用病理长度为金标准比较在FDG PET-CT和FLT PET-CT指导的放疗中预测病变长度与病理长度时发现FDG PET-CT用于放疗中缩野时容易导致靶区过大，FLT PET-CT可更准确预测放化疗疗效和指导放疗中缩野。在放疗技术放面，有研究将食管癌容积调强弧形治疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）与常规IMRT比较，在双肺V20和脊髓最大剂量上常规IMRT和双弧VMAT均优于单弧VMAT，而IMRT与双弧VMAT无差异；就计划靶体积而言，单弧VMAT和双弧VMAT均大于IMRT，而三者在双肺V10上无差异[6]，中山大学肿瘤防治中心的研究资料也得出相似结论[7]。可见先进的放疗技术不一定都产生更优的结果，个体化的应用适当的放疗技术才能产生最优的结果。

（三）物理个体化放疗可行性研究现状

1.靶区勾画：个体化靶区勾画的主要技术难点在于确定肿瘤边界、显微镜下肿瘤浸润范围、淋巴结转移规律以及靶区内生物异质性等。更快的扫描速度、更薄的层厚、三维立体成像等影像技术已使得解剖影像空间分辨率与物理精度几乎达到极限。研究证实当比较肿瘤的影像体积、手术体积和病理体积时，CT图像上无论是纵隔窗还是肺窗提示的肿瘤大小都不能反映真正的大小，PET-CT等功能影像则在一定程度上联合解剖成像反映真实的肿瘤大小，功能影像对转移淋巴结靶区勾画更精确。高空间分辨率的解剖影像是精确靶区勾画的基础，联合功能影像能够实现个体化靶区勾画放疗。

2.射线施照：放疗过程中存在着肿瘤和周围正常组织器官的治疗间位移和治疗中位移（如胃肠道、膀胱充盈状态改变、呼吸运动等）及摆位误差等不确定性因素，这些因素会影响肿瘤实际照射剂量的分布，造成肿瘤脱靶和（或）危及器官受量增加。将放疗机与成像设备结合在一起，在治疗时采集有关的图像信息，确定治疗靶区和重要结构的位置、运动，并在必要时进行位置和剂量分布的校正，即为图像引导放射治疗（image guided radiation therapy，IGRT)。IGRT能够监测和校正放疗时肿瘤和正常组织运动引起的误差，实时监测肿瘤或其标志物。其优势在于提高对肿瘤控制的同时，又可减少对正常组织的损伤。个体化放疗采用的IGRT，在分次治疗间减少了摆位误差和肿瘤及周围正常组织解剖结构的影响，在分次治疗中最大程度减少器官运动对靶区精度剂量学的影响。如采用4DCT技术确定非小细胞肺癌的个体化ITV，以及放疗初程采集CBCT与定位CT图像配准数据，可提高放疗精度。IGRT为个体化放疗开辟了新路，未来模式必然融合定位、计划、治疗的全部信息，达到个体化的精确位置、精确剂量、精确时间，实现个体化精确放射治疗。

（四）生物个体化放疗可行性研究现状

1.靶区勾画：解剖影像引导的放疗只反应静态解剖结构物理和几何特性，不能反映肿瘤的亚临床病灶及放射敏感性；虽然靶区内剂量分布均匀，但未考虑肿瘤内部不同区域如乏氧区的敏感性差异，PET、SPECT等功能性影像考虑靶区功能和代谢的动态生物特性，从而提出生物靶区（biological target volume，BTV）及 生物靶区的剂量DP的概念。BTV指由一系列肿瘤生物学因素决定的靶区内放射敏感性不同的区域，这些因素包括乏氧及血供、增殖、凋亡及细胞周期调控、癌基因和抑癌基因改变、浸润及转移特性等。它既包括肿瘤区内敏感性差异，也考虑正常组织的敏感性差异，而且均可通过分子影像学技术进行显示。生物学靶区剂量雕刻则是指利用先进的IMRT物理技术，给予代表着不同放射敏感性的的生物学靶区不同剂量的照射。

目前临床常用指导靶区勾画的示踪剂主要是肿瘤代谢显像的FDG和肿瘤增殖显像的FLT等。FDG PET-CT指导靶区勾画已成为非小细胞肺癌标准治疗模式之一，具体应用可参考RTOG-0617、RTOG-0618、RTOG-1106临床试验方案[8]。放疗患者应用FDG PET-CT后15%~20%发现照射野外肿瘤、第二原发肿瘤或远处转移，可以改变10%~100%患者放疗靶区。FDG PET-CT参数标准摄取值和肿瘤代谢体积已证明有助于个体化靶区勾画[9]。FDG PET-CT已应用在头颈部肿瘤引导剂量DP放疗，并进行了Ⅰ期临床试验，结果表明剂量DP放疗可实施，患者可耐受[10]。肿瘤增殖显像的FLT PET-CT通过反映胸腺嘧啶核苷激酶-1活性而反映肿瘤细胞的增殖状况。动物试验和临床试验均已证明FLT PET-CT较FDG PET-CT能较好的鉴别肿瘤与炎症[11-12]。其他的示踪剂也已经证实有助于个体化的靶区勾画。碳蛋氨酸已用在颅脑胶质细胞瘤靶区勾画，研究表明其能更好的区别肿瘤残留和假性进展[13]。放射性核素标记的奥曲肽在脑膜瘤靶区勾画上也有相关研究[14]。碳胆碱可用于前列腺癌的生物学靶区勾画[15]。

2.射线施照：生物个体化放疗不仅表现在生物靶区剂量DP，还包括了放疗过程中的疗效监测和预测。肿瘤乏氧和再增殖是临床放射生物学的重要理论，与临床疗效密切相关，容易导致复发和转移，是放疗疗效不佳的根源之一。本院通过基础及临床研究已成功实现了氟赤硝基咪唑PET-CT肿瘤乏氧显像，并于2008年在美国临床肿瘤学会大会上首次报道了该技术。该技术通过观察放疗前后乏氧靶区的动态改变以预测放射敏感性和疗效。通过非手术局部晚期食管鳞癌患者进行一系列FLT PET-CT检查，发现FLT PET-CT能监测食管鳞癌放疗过程中肿瘤再增殖和正常组织的生物学变化。另外，研究发现FLT PET-CT能监测食管鳞癌放疗过程中肿瘤和正常组织的生物学变化，其作为一种非创伤性的影像学技术，能在食管癌同期放化疗后1周预测治疗疗效，为肿瘤医生提供一个早期评价治疗反应和新辅助治疗疗效的手段。Meng等[16]通过细胞-动物-临床系列研究创建了PD153035 PET-CT EGFR显像技术，并将其用于临床指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测，且该研究获得美国核医学2011年三大临床贡献奖之一。

三、小结

分子影像引导下的个体化放疗是今后放疗发展的方向，其要求个体化的靶区勾画与个体化剂量施照，可达到最大限度地提高疗效并减少损伤。个体化放疗可以甄别出对放疗有效患者亚群及明确患者个体化放疗最佳剂量，并勾画出不同生物学行为亚靶区。目前个体化放疗还面临个体化靶区精确勾画、个体化剂量施照等许多问题，尚缺乏系列动态变化研究。个体化放疗发展需多学科、多技术和多影像结合，需要在解剖、病理和分子循证引导下进行，因此还需较长时间、大量工作才能完善。

参 考 文 献

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（收稿日期：2012-08-16）

DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2013.03.sss

作者单位：250117 济南，山东省肿瘤医院放疗科

通信作者：于金明，Email：yujinmingsd@yahoo.com.cn

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