如Scheme3 所示
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(±)–IndoxamycinB的全合成及其立体构型的研究
O.F.Jeker,Prof.Dr.E.M.Carreira
Laboratoriumf_rOrganischeChemie,ETHZ_rich,HCIH335Wolfgang-PauliStrasse10,8093Z_rich(Switzerland
关键词:抗肿瘤、金、σ-重排、结构阐明、全合成
目前为止,产量超过50%的具有微生物抗性的有机化合物都是从放线菌家族中获得的。在过去的50年中,对于微观分子的研究和探索都集中在地面上的微生物中。但是,最近水生环境下的微生物中也发现了大量空间多样性的天然产物。于2009年,日本的一个研究小组从深海的一种放线菌中分离得到了一组结构新颖的异酮,随后被命名为indoxamycins。结构如Scheme1.所示:>>>>
在这个异酮家族中,indoxamycinsA和F已经被发现具有抑制HT-29肿瘤细胞的作用(IC50=0.59um和0.31um)。正是因为indoxamycins分子具有很好的生物活性,以及其堆积紧密且引人注目的结构中心,使得它成为一个有机全合成工作的目标。在此,我们报道
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关于(±)–IndoxamycinB的全合成,这不仅是对这个未知结构分子家族的首次合成,同样对该类分子的空间构型进行了确定。
在indoxamycins独特的三环骨架中拥有6个连续的不对称中心,一个α、β不饱和羧酸侧链以及一个三取代的烯烃。在6个手性碳中有3个是季碳,且有2个是相邻的。正如Scheme2中所示,合成的主要策略依赖于几个关键的迁移,包括通过丙二烯烷氧基化来嵌入四氢呋喃环的Saucy–Marbet重排。另外,从二烯酮前体得到的氧化碳环序列被用于构建关键的二氢茚酮中心。>>>>
如Scheme3所示,
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合成以经济的3,5-二甲基苯甲酸甲酯(4)为原料,通过4步反应,在综合产率59%下拿到化合物5。在初步研究中,发现化合物5不会发生共轭的加成,因此只能寻找替代的方案,比如用酮羰基化合物来做阴离子的氧杂-Cope重排。羰基化合物的加成条件可以通过将化合物6与[Cp2TiCl2]及正丁基锂作用得到的1,3-二甲基烯丙基化合物与5作用[4]。得到分离产率为62%的叔醇7,根据1HNMR检测,其为一个3.8:1的烯基异构体混合物。化合物7在叔丁醇钾和18冠6醚作用下,进行了[3,3]-重排得到不饱和羰基化合物,其被TMSCl捕捉后形成烯醇硅醚8(70%)。化合物8在醋酸钯(10mol%)、二甲基亚砜及氧气的条件下[5],通过氧化关环得到二氢茚酮化合物3,产率74%。
随着成熟的二氢茚酮化合物3合成路线的建立,高密集的结构中心合成路线如Scheme4所示。
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