吲哚-2,3双加氧酶(IDO)调节免疫的最新进展
发布时间：2023-03-15 17:38:13
浙江临床医学２０１５年４Ｊ１第ｌ７卷第４朔 ・６４７・ ・ 述・ 吲哚一２，３双加氧酶（ＩＤＯ）调节免疫的最新进展 贺继刚 严丹（综述） 王平 李洪荣（审校） 吲哚胺２，３一双加氧酶（ＩＤＯ）是一种含血红素限速酶， 其催化色氨酸转化为犬尿氨酸，而犬尿氨酸是色氨酸主要代 谢产物。ＩＤＯ已经在非肝细胞中被发现，主要表达于滋养层 细胞，树突细胞，单核细胞和巨噬细胞。ＩＤＯ的表达与Ｔ细 胞的免疫调节相关，其主要通过降解外周细胞中的色氨酸发 挥调节作用。色氨酸是一种必需氨基酸，是所有生命合成 蛋白的一种重要原料并参与其它重要的代谢功能。本文将对 ＩＤＯ的免疫调节的机制最新进展做一综述。 １ 。ｌＤＯ总述 色氨酸是蛋白合成及许多其它重要代谢过程所必需的氨 基酸。在哺乳动物中色氨酸主要分解代谢的途径是犬尿氨酸 途径。色氨酸在两种不同酶的作用下：色氨酸２，３一双加氧 酶（ＴＤＯ）及吲哚２，３一双加氧酶（ＩＤＯ）最终可以产生烟 碱嘌呤二核苷酸（ＮＡＤ）…１。ＴＤＯ主要在肝脏组成性表达， 与此不同，ＩＤＯ的表达是由特殊的炎性刺激因子、干扰素一ｏ【、 Ｂ及 或反应细胞等其它炎性介质所诱导的 。ＩＤＯ可能 是抑制免疫反应最为重要的酶，先前实验表明某种巨噬细胞 在干扰素一 及来自活化Ｔ细胞的诱导下可以表达ＩＤＯ，并 经快速降解色氨酸在体内抑制Ｔ细胞的增殖＿３ ．。同时色氨 酸的降解产生的代谢产物犬尿氨酸，亦可抑制Ｔ细胞的增殖 ［５，６］。表达ＩＤＯ的ＤＣ细胞也可抑制Ｔ细胞的增殖［ 。ＩＤＯ 除了在巨噬细胞、树突状细胞也可以在人类的合胞体滋养层 细胞表达…。特别是在某些抗原提呈细胞亚群、上皮细胞及 内皮细胞表达，这些细胞均与移植相关 。虽然，许多专业 的抗原提呈细胞（ＡＰＣｓ）都可以表达ＩＤＯ（如：ＤＣｓ、巨噬 细胞、Ｂ淋巴细胞），但研究发现ＩＤＯ的表达只局限于特殊 的ＡＰＣｓ亚群，它表现为对某些炎性刺激可以快速上调表达。 在ｍＲＮＡ水平，许多细胞因子亦可以促进ＩＤＯ的转录，如 ＤＮＡＸ一激活蛋白１２（ＤＡＰ１ ２）通过抑制Ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘＯ （Ｆｏｘ ０，）、干扰素调节因子一８（ＩＲＦ一８）促进ＩＤＯ转录［１ 。在转 录后水平，细胞信号的调节因子抑制剂（ＳＯＣＳ３）结合ＩＤＯ 可以使ＩＤＯ发生泛素化而使ＩＤＯ发生快速降解…］。 ２ ＩＤＯ免疫调节机制 ２．１ ＩＤＯ主要通过三条途径完成免疫调节（１）通过产生犬 尿氨酸（其是芳基羟化物受体的一个天然配体）。ＩＤＯ催化 分解色氨酸并产生毒性代谢产物犬尿氨酸，其被淋巴细胞摄 取可以阻止细胞进入Ｇ１期，因而凋亡Ｉｌ２］。犬尿氨酸（包括 犬尿氨酸、３０Ｈ一犬尿氨酸）途径，可以诱导Ｔｒｅｇｓ［”］产生 基金项目：国家自然科学基金（８１４６００７３） 作者单位：６５００００云南省第一人民医院 或抑制ＤＣｓ…］。治疗上，应用天然及合成的犬尿氨酸产物 可以促进免疫耐受，保护移植器官，减少由于病原感染而引 起的组织损伤［１５］。（２）通过消耗色氨酸以触发细胞敏感转 录信号途径。色氨酸的消耗可以经由分子应激反应途径，诸 如：ＧＣＮ２激酶和哺乳动物对色氨酸缺失反应的帕雷霉素样 受体（ｒｏＴＯＲ）的激活而发挥免疫调节作用。任何氨基酸的 缺失都可以激活ＣＣＮ２激酶而导致下游目标的磷酸化，真核 细胞启动因子（ｅＩＦ）一２ 的磷酸化可以阻断大多数ｍＲＮＡ 物种核糖体的转录，但是它可以选择性增强少量转录因子 的转录［１６］。色氨酸的缺失也可影响到营养敏感性ｍＴＯＲ途 径［”］。ｒｏＴＯＲ激活后可通过ＩＤＯ、精氨酸酶、色氨酸羟化 酶和其它酶抑制炎性位点色氨酸的分解代谢而影响Ｔｒｅｇｓ细 胞和效应性Ｔ细胞的功能ｍ］。（３）在ＤＣｓ上表达的ＩＤＯ可 以直接作为细胞间信号分子［１８］。ＩＤＯ信号分子的功能是不 依赖ＩＤＯ酶的活性。它主要是通过ＩＤＯ和Ｓｒｅ同族的第２域 （ＳＨＰ一１／ＳＨＰ一２）与磷酸酯酶相接触，触发ＩＤＯ的免疫调节 域发挥作用。有研究表明，ＩＤＯ—ＳＨＰ复合体是维持转录生 长因子（ＴＧＦ）一Ｂ对老鼠血浆ＤＣｓ发挥作用的关键因素 ］。 ２．２ ＩＤＯ对Ｔ细胞的影响 目前已知Ｔｒｅｇｓ细胞在抑制免疫 反应中起关键性角色。而ＩＤＯ所介导的Ｔｒｅｇｓ细胞激活的分 子机制仍不明确。ＣＴＬＡ一４是Ｔｒｅｇｓ细胞的一个主要信号分 子，而ＩＤＯ是ＣＴＬＡ一４所介导免疫耐受下游一个效应分子。 Ｔｒｅｇｓ细胞能够诱导ＤＣｓ表达出ＩＤＯ，并能够获得免疫耐受 的特性，而Ｔｒｅｇｓ细胞对ＤＣｓ细胞的调节是由ＣＴＬＡ一４所介 导的，并且可使ＤＣｓ细胞产生ＩＦＮ— ＿２０］。在大鼠模型中 ＩＤＯ 一ＤＣｓ可以诱导幼稚的ＣＤ ＋ｒＩ’细胞发展成为ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇｓ 细胞并激活Ｔｒｅｇｓ细胞免疫抑制功能＿２ｌ，ｚ 。并经由ＧＣＮ２激 酶途径抑制ＣＤ８＋Ｔ细胞的活性［ｚ１］并使其细胞周期停止和细 胞无功能［２３］。ＩＤＯ 一ＤＣｓ还可通过ＧＣＮ２阻止ＴＨ１７细胞分 化［２４， 。随着色氨酸的消耗，ＩＤＯ在ＡＰＣｓ上表达同时激 活ＧＣＮ２途径，虽然ＩＤＯ及ＧＣＮ２途径对细胞成长的影响尚 不完全清楚ｌ２ 。但ＧＣＮ２可以表现为增强Ｔｒｅｇｓ细胞的活性 及抑制效应性Ｔ细胞。研究报道：色氨酸的缺乏不能抑制Ｔ 细胞但抑制色氨酸代谢可以促进Ｔ细胞增殖［２７］。而且，犬 尿氨酸代谢途径可以通过芳羟基化酶发挥免疫抑制作用，并 促进ＦｏｘＰ３Ｔ细胞的生成并减轻ＤＣｓ免疫反应功能［２８ ７。 ２－３ ＩＤＯ对ＤＣｓ的影响 目前已知并非所有的ＤＣｓ均可表 达ＩＤＯ并有ＩＤＯ酶活性。虽然在大鼠脾脏中的ＣＤ８ａ＋ＤＣｓ 及ＣＤ８ａ—ＣＤｓ都可表达出ＩＤＯ，但ＩＤＯ活性功能只在 ＣＤ８ａ＋ＤＣｓ中发现，其可以分解色氨酸，并获得抑制Ｔ细胞 功能 。ＣＤ８一ＤＣｓ不能产生ＴＧＦ—ｐ而添加外源性ＴＣＦ一￥ 可以诱导ＩＤＯ产生并使ＣＤ８一ＤＣｓ通过ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ途径和非 典型的ＮＦ—Ｋ Ｂ途径向免疫耐受细胞转变。由ＴＧＦ—Ｂ诱导
・６４８・ ＤＣｓ向调节性ＤＣｓ转变过程中，ＩＤＯ发挥了重要作用 ］。 最近研究表明人和大鼠的某些ＤＣｓ亚群能够诱导表达出功 能性的ＩＤＯ，并且当ＣＴＬＡ＇４和Ｂ７分子相匹配后，可以使 ＤＣｓ获得抑制Ｔ细胞的功能［３０］。 ３ ｌＤＯ在移植中的作用 自从Ｓｗａｎｓｏｎ等首次报道了ＩＤＯ所介导的异基因器官移 植的保护作用［３１］。近年来对ＩＤＯ研究呈倍增长。进一步在 动物模型中的研究也支持ＩＤＯ在移植细胞及器官中的过表达 增加了移植器官存活时间，例如在心脏移植模型中供体心脏 细胞内移植编码ＩＤＯ基因可使移植器官存活更长时间。如果 同时合并使用环孢素Ａ（ＣｓＡ）则移植器官更易存活［３２］。此 外，ＩＤＯ的过表达可以显著推迟心脏移植的排斥反应，并减 少炎性因子的表达，阻止Ｔｈｌ７免疫反应［３３］。 还有研究表明在老鼠身上移植牛的皮肤，局部应用转 导ＩＤＯ的纤维细胞可以减少局部淋巴结中的ＣＤ３＋淋巴细胞 增殖［３４】。刘等报道ＩＤＯ可以通过阻断ＣＤＳ＋Ｔ细胞的排斥 反应而缓解肺移植的排斥反应［＂］。许多研究也表明ＤＣｓ细 胞中表达ＩＤＯ能够精确调节细胞因子的平衡而有利于幼稚 ＣＤ４＋Ｔ细胞向Ｔｒｅｇｓ细胞分化并且通过诱导免疫耐受而增加 移植器官的存活［３６］。 ４展望 综上所述，ＩＤＯ扮演着多种生物学角色，同时参与固有 及获得性免疫反应。当ＡＰＣｓ表达出ＩＤＯ一方面可以创造出 局部微环境的免疫耐受，同时可以激活Ｔｒｅｇｓ细胞促进免疫 耐受。ＩＤＯ对外周免疫系统亦有作用，如心血管系统及脑系 统。ＩＤＯ的多种生物学角色表明它可能是早期免疫耐受调 节系统的一部分。较其它免疫调节系统（如一氧化氮、前 列腺素），ＩＤＯ亦具有多种调节功能。ＩＤＯ可通过如ＧＣＮ２、 ｏｒＴＯＲ和ＡｈＲ获得代谢水平的调节能力。更为可贵的是ＩＤＯ 成为第一个既有催化功能同时又有免疫调节作用的酶，而不 是一个复杂的信号受体。其可被小分子抑制剂所阻断。如此 使其成为在临床上具有吸引力的治疗手段。 参考文献 １ Ｔａｋｉｋａｗａ Ｏ．Ｂｌｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｍｅ￣ｃＭ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ ２，３一ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅｉｎｉｔｉａｔｅｄ Ｌ—ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２００５，３３８（１）：１２—１９． ２ Ｄ．Ｈ．Ｍｕｎｎ．Ｅ．Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ：ｔｈｅ ｔ 