232 元素杂质—限度

介绍

本通则明确了药品中各元素杂质的限度。元素杂质包括催化剂、环境污染物，可能存在于原料药、赋形剂、制剂中。这些杂质或自然产生，或有意添加，或由于不注意而引入（例如，与处理设备相互作用）。当知道元素杂质存在，或有意添加，或有引入的可能性，应当保证这些杂质符合限度要求。可以采用基于风险的控制策略来确保产品满足限度标准。由于砷、镉、铅和汞普遍存在的特性，风险控制策略至少应考虑这四种元素。不管采用什么分析方法，所有药品均应满足元素杂质限度标准。

本章提出的限度标准不适用于赋形剂与原料药，除非本章或各论中明确说明。然而赋形剂与原料药中元素杂质水平必须报告。

本章提出的限度标准同样不适用于兽用产品和常规疫苗。饮食补充剂和它们的成份的相关规定见于《饮食补充剂中的元素杂质》 2232 .1

形态分析

对于元素氧化态、有机络合态、化合态的测定，称为形态分析。每种元素可能存在不同的氧化态或络合态。然而，砷和汞应特别关注，因为它们的无机态和络合有机态具有不同的毒性。

砷的限度标准是基于无机态（毒性最大）。假定样品中所有砷都是无机态，可用总砷测定法检测。当总砷法结果超过限度标准，应当使用能够对不同形态砷定量的分析方法，以确定无机态砷是否满足法定要求。

汞的限度标准是基于无机（2+）氧化态。甲基汞（毒性最强），但对于药品，通常不是问题。这样，汞限度标准的确定是基于汞最常见的无机形态。对于可能含有甲基汞的产品（例如，从鱼中得到的物质），相应的汞限度标准将在各论中提及。

接触途径

元素杂质的毒性跟接触程度（生物利用度）有关。对于每一种元素杂质接触程度取决于给药途径：口服、肠外注射、吸入。这些限度确定是基于慢性接触。为建立标准需要，另两种给药途径，黏膜和局部接触可认为跟口服相同，而表1中的PDE值也适用于这些产品[注意—药品的给药途径在制剂通则中介绍制剂通则 1151 . ]

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药品

表1的第二至第四栏给出的限度值是一些元素杂质的基本日剂量PDE值（病人按指定给药途径服用）。肠外注射药剂，若预期最大剂量大于10 mL而不大于100 mL的，必须按照“加和选项”执行，将在下文介绍。

大体积肠外注射药剂

当注射剂日剂量大于100 mL（大体积肠外注射剂，LVP），制剂中元素杂质的含量必须通过生产该制剂每种原辅料的相应元素杂质含量来控制。用于LVP的每种原辅料中的各元素杂质含量均应小于表1中第五栏中的数值。T

表1. 药品中的元素杂质

说明符合法规的选项

药品分析选项

用一个典型剂量单位的分析结果折算出最大日剂量下的结果，然后跟日剂量PDE值比较。

日剂量PDE 测量值(µg/g) × 最大日剂量 (g/day)

每种元素杂质的测量值应不大于日剂量PDE值，除非各论中另有说明。

加和选项

将制剂中每种原料中的每种元素杂质的含量（µg/g）分别加和，可用下面公式计算：

日剂量PDE [∑ M 1 ( C M × W M )] × D D

这里

M = 生产一个剂量单位所用到的每一种原料

C M = 原料（原料药或赋形剂）中元素杂质浓度(µg/g)

W M = 一个剂量单位中每种原料的重量(g/dosage unit)

D D = 最大日剂量相当的剂量单位数(unit/day)

每一种元素杂质的含量加和结果不得大于日剂量PDE，除非各论中另有说明。 在使用该选项进行评估前，生产者必须确认生产过程中不会引入额外的元素杂质。

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原料药和赋形剂

只要原料药或赋形剂中存在元素杂质，就必须控制并报告水平。这些元素杂质可接受水平取决于药品最终用法。因此，药品生产者必须规定生产所用的原辅料可接受的元素杂质含量水平。

表 2 给出了日最大剂量10 g/day 的制剂各元素杂质的可接受限度水平。这些数值作为默认限度值，有助于药品生产商与原辅料提供商之间交流。[注意— 个别品种可接受限度水平可能跟表中值不同，由于特定情况下各论中的减罪因素。]

表2. 默认原辅料元素杂质限度值

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分析测试

如果生产者，采用经验证的流程和供应链控制，能够证明不存在相关元素杂质，那么进一步检验不必要。当需要检验来说明符合法定标准时，应按总则元素杂质法 233 进行, 至少应对砷（As）, 镉（Cd）, 铅Pb (ERR 1-Oct-2012) , 和汞（Hg）四种元素进行评估。

1   This dietary supplement chapter is still under revision and will appear online in PF 38(3) [May–June 2012].

Auxiliary Information— Please check for your question in the FAQs before contacting USP.

USP36–NF31 Page 151

Pharmacopeial Forum: Volume No. 37(3)

233 元素杂质检查法

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介绍

本章将介绍两种元素杂质检查法(Procedures 1 and 2)，也描述了其他可替代分析方法的接受标准。其他满足这里提到的验证要求的分析方法可认为跟(Procedures 1 and 2) 等价。而且，系统标化和适用性评价（使用合适标准物质）应在分析当日进行。元素杂质检查法的实验要求见于《一般注意事项和要求》（General Notices and Requirements）或各论。通过方法核实研究，分析人员可以确认Procedures 1 and 2或者其他分析方法，对于特定样品，是否适用。

形态分析

对于元素氧化态、有机络合态或化合态等不同存在形式的检测，称为形态分析。 本章不涉及形态分析检查法，但相关例子可在药典别处或相关文献找到。

术语

浓酸: 浓的超高纯的硝酸、硫酸、盐酸、氢氟酸或王水。

王水: 王水是浓盐酸与硝酸的混合物，典型比例为3:1或4:1。

匹配基质溶液: 与样品溶液含有相同溶剂成分的溶液。对于水溶液，匹配基质溶液意味着，与样品溶液配制时用到的酸种类、酸浓度和汞稳定剂均相同。

目标元素: 可能存在于待测样品中的元素。当测试来说明是否与法规相符时，目标元素应包括砷(As)、镉(Cd)、铅（Pb）(ERR 1-Oct-2012) 和汞。目标元素也应包括生产或储存过程中可能引入的任何元素杂质，或任何可能对分析方法有干扰的元素。

目标限度或目标浓度: 即元素杂质的可接受值。超过目标限度就是指测试样品杂质含量超过可接受值。判定是否合乎规范见于别的章节。[ 注意— 将本章内容应用于Elemental Impurities—Limits 232 和Elemental Contaminants in Dietary Supplements 2232 ,1时，目标限度近似为日剂量PDE值除以日最大剂量（对于232中的药品分析）或者近似为日摄入PDE值除以日最大食入量（对于2232中的饮食补充剂分析）。

J: 限度浓度的元素杂质, 稀释到在仪器工作范围内的浓度(w/w)。 例如，采用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)检测口服固体制剂中的铅（Pb）和砷（As），日剂量为10 g. 铅和砷的限度浓度分别为0.5 µg/g和0.15 µg/g (见Table 2 in chapter 232 )。 然而, 此例中, ICP-MS的线性动态范围已知是在 0.01 ng/mL到0.1 µg/mL范围内。因此, 稀释因子至少为1:10，以保证测试在仪器线性动态范围内进行。这样对于铅和砷，当稀释因子为1:10时，J分别等于0.05 µg/mL和0.015 µg/mL。

合适的参考物质: 本章中只要提到使用合适的参考物质，就应使用来自国家计量研究所(national metrology institute，NMI)的法定标准物质(certified reference materials，CRM), 或者可追溯到国家计量研究所的法定标准物质的参考物质。例如，在美国，国家计量研究所（NMI)可以是国家标准和技术研究所。

药典法 1和2

方法与检测技术

法1 适用于可以用电感耦合等离子-原子（光学）发射光谱(ICP–AES或ICP–OES)检测的元素杂质。法2是针对能用ICP–MS检测的元素杂质。分析方法使用前，分析人员应当确认该分析方法适用于相应设备和样品（方法核实），应当满足下面提到的‘可替代的分析方法验证要求’。

样品制备

样品制备的形式包括原样、直接水溶液、直接有机溶液、间接溶液。合适样品制备方法的选择取决于待测样品，最终由分析人员决定所用方法。当各论中没有提到样品制备方法时，分析人员可以选用任何一种下面提到的制备方法（已经确认的）。有些例子中,为得到可接受的信号强度,有必要向待测样品中添加相应物质, 这时空白中也应该添加相同的目标元素,尽可能保证空白溶液与样品溶液背景相同。标准溶液中可以同时含有多种目标元素。[注意— 所有液体样品都应当称重。]

原样: 用于液体样品或可替代的其他分析方法（能够检测未经溶剂化处理的样品的分析方法）。

直接水溶液: 适用于可以溶于水性溶剂中的样品。

直接有机溶液: 适用于可溶于有机溶剂中的样品。

间接溶液: 适用于不能直接溶于水性或有机的溶剂中的样品。用封闭消化法消化样品，类似于下面提供的方法。样品制备过程应当得到足够的样品，以保证能够对相应各论或章节中在规定限度的每种元素杂质进行定量。

封闭容器消化: 该样品制备方法是针对必须用浓酸封闭消化的样品。封闭容器消化可以将挥发性杂质损失降到最低。浓酸的选择取决于样品基质。使用任一种浓酸都可能是可行的，但都有内在的风险。因此, 应当一直采取适当的安全预防措施。[ 注意— 可以调整使用的重量和体积，以满足消化仪器的需要。]

下面介绍一种有广泛适用性操作实例。将0.5 g 的原样品置于5 mL新制的浓酸中，脱水和预消化。允许宽松地遮盖置于通风橱中30 min。另添加10 mL浓酸, 消化, 使用封闭容器技术, 直到消化或提取完全。如果必要，再加5 mL 浓酸重复消化。[ 注意 — 这里密闭容器消化是必要的, 按仪器厂商推荐的步骤进行，以保证使用安全。]

试剂: 所有用于样品和标准溶液制备的试剂均不得含有相应元素杂质，应符合Plasma Spectrochemistry（等离子光谱化学） 730 .

法1: 电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES）

标准溶液1: 匹配基质中含2J 的目标元素。

标准溶液2: 匹配基质中含0.5J的目标元素。

样品储备溶液: 按上述样品制备项下要求进行。可以将样品冷却，如果必要。对于汞检测，要添加合适的稳定剂。

样品溶液: 用合适的溶剂稀释样品储备溶液，使目标元素终浓度不大于2J。

空白: 匹配基质

基本光谱测定系统

(见等离子体光谱化学 Plasma Spectrochemistry 730 .)

模式: ICP（电感耦合等离子体）

检测器: 光学检测系统

冲洗: 使用的稀释液

校准: 标准溶液 1, 标准溶液 2和空白

系统适用性

使用样品: 标准溶液1

适用性要求

漂移: 比较样品溶液分析前后标准溶液1的结果。

适用性标准: 每种目标元素不大于20%。[ 注意— 如果样品含矿物高, 进样前应充分清洗系统 (60 秒) ，以将残留控制到最低。]

分析: 按照仪器厂商对程序和波长的建议操作。基于最初的样品量来计算和报告结果。[ 注意— 必须采取适当措施来纠正基质诱导干扰(如, 波长重叠). ]

法 2: ICP-MS(电感耦合等离子体质谱)

标准溶液1: 匹配基质中含2J 的目标元素。

标准溶液2: 匹配基质中含0.5J的目标元素。

样品储备溶液: 按上述样品制备项下要求进行。可以将样品冷却，如果必要。对于汞检测，要添加合适的稳定剂。

样品溶液: 用合适的溶剂稀释样品储备溶液，使目标元素终浓度不大于2J。

空白: 匹配基质

基本光谱测定系统

(见等离子体光谱化学 Plasma Spectrochemistry 730 .)

模式: ICP（电感耦合等离子体）

[注意— 推荐使用带有冷却喷雾室的仪器。 (碰撞池或反应池也可以使用。) ]

检测器: 质谱仪

冲洗: 使用的稀释液

校准: 标准溶液 1, 标准溶液 2和空白

系统适用性

适用性要求

漂移: 比较样品溶液分析前后标准溶液1的结果。

适用性标准: 每种目标元素不大于20%。[ 注意— 如果样品含矿物高, 进样前应充分清洗系统 (60 秒) ，以将残留控制到最低。]

分析: 按照仪器厂商对程序和质荷比的建议操作。基于最初的样品量来计算和报告结果。[ 注意— 必须采取适当措施来纠正基质诱导干扰(如, 氯化氩干扰砷的检测). ]

替代方法验证

如果药典方法不能满足某样品的测定，可以使用替代方法(见General Notices 6.30). 替代方法必须经验证可靠，等价于药典方法。 验证原则见general chapter Validation of Compendial Procedures 1225 . 验证内容（确保替代分析方法可用）取决于是限度检查法还是含量测定方法。元素杂质检测法的验证要求见下文。一旦本章说法某处跟Validation of Compendial Procedures 1225 中的不一致, 以本章提到的参数和接受标准优先。任何替代分析方法经验证，且满足接受标准，就可以认为等价于法定方法。

限度检查法

下文规定了替代限度检查法的验证参数。必须通过实验说明方法满足这些要求，要用合适的系统适用性方法和参考物质。满足这些要求说明：对于目标元素，该方法等价于法定限度检查方法。

必须通过加标实验考察方法的适用性，向待测样品中加入已知浓度的近似为接受限度的目标元素。待测样品加标必须在任何样品制备操作之前。

检测能力

标准溶液: 由参考物质配成，使目标元素浓度为限度浓度。

加标样品溶液1: 制备待测样品溶液，加入适量标准物质，使目标元素浓度为限度浓度，按样品制备项下溶解或消化制备。

加标样品溶液2: 制备待测样品溶液，加入适量标准物质，使目标元素浓度为限度浓度的80%，按样品制备项下溶解或消化制备。

不加标样品溶液：制备待测样品溶液，按样品制备项下溶解或消化制备，跟样品溶液相同方式制备。

接受标准

非仪器方法: 加标样品溶液1信号强度大于或等于标准溶液。加标样品溶液2信号强度必须小于加标样品溶液1。[ 注意— 两加标溶液信号强度均不小于未加标样品溶液。]

仪器方法: 加标样品溶液1三次平行测定结果的平均值，应在标准溶液重复测定平均值±15%范围内。加标样品溶液2重复测定平均值必须小于标准溶液。 [注意 — 每种加标溶液测量值应用未加标样品溶液矫正。]

仪器方法精密度 (重复性)

[ 注意 — 非仪器方法精密度可通过上面检测能力项下的结果说明。]

样品溶液: 取待测物独立6个样，加入适量参考物质，使各目标元素浓度为限度浓度。

接受标准：

RSD: 每种目标元素NMT 20%。

专属性

分析方法应当能够明确检测每种目标元素 (见Validation of Compendial Procedures 1225 ) ,共存的其他成分（包括其他目标元素、基质成分）不干扰检测。

定量检测法

下文明确了可替代定量分析方法的验证参数。必须通过实验（用合适的系统适用性方法和参考物质）说明满足这些要求。满足这些要求，说明该方法对于目标元素定量，与药典方法等价。

准确度

标准溶液: 用合适的参考物质，配制不同浓度含目标元素的溶液（浓度范围J的50 %~150 %）。

测试样品: 在任何样品前处理（消化或溶解）之前，向待测物中添加适量的参考物质，使每种目标元素浓度在J的50 %~150 %范围内。

接受标准

加样回收率: 每个浓度级别重复制备3次，三次回收率结果平均值应在70%–150%

精密度

重复性

测试样品: 相同批号的待测物，取6个独立的样，加入适量参考物质，使目标元素达到指定浓度。

接受标准

RSD: 每种目标元素NMT 20%

耐用性

针对三个独立因素进行重复性分析，考察下面因素或者它们的组合：

1. 不同天, 或

2. 用不同仪器, 或

3. 不同分析人员

接受标准

RSD: 每种目标元素NMT25%

专属性

分析方法应当能够明确检测每种目标元素 (见Validation of Compendial Procedures 1225 ) ,共存的其他成分（包括其他目标元素、基质成分）不干扰检测。

定量限, 范围, 和线性

满足准确度要求即可说明。

1  This dietary supplement chapter is still under revision and will appear online in PF 38(3) [May–June 2012].

Auxiliary Information— Please check for your question in the FAQs before contacting USP.

USP36–NF31 Page 153

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