第一章 绪论

1. 何谓临床药学？

临床药学（clinical pharamacy）是以病人为对象研究药物及其剂型与机体相互作用和应用规律的综合性学科。它以生物药剂学和药物动力学（药动学）为基础理论支持，以合理用药为核心研究内容，通过药师参与临床治疗，探讨药物应用规律，保证临床病人合理用药，提高药物治疗水平，达到药物使用安全、有效、经济的目的。它是随着药剂学、药理学和药物治疗学等新理论、新技术和新方法的发展而形成的一门新的综合性交叉学科，是医院药学发展和时间的重要组成部分。

2. 我国为什么要开展临床药学？

（1） 促进临床患者合理用药；临床药学通常以患者为对象，为适应复杂多变的病情防治需要，以生物药剂学和药动学为基础理论支撑，以合理用药为核心进行研究，通过药师审核处方、深入临床、参与临床、密切结合患者的状况，探讨用药规律、检测用药过程，保障患者安全、有效、经济、适当地使用药品。

（2） 顺应社会发展的潮流：疾病机器研究不断发展，要求医院药学与之相适应。临床用药研究辩证施治，正确用药不但要在正确诊断疾病的基础上使用针对性的高质量药品，还要制订合理的给药方案。当前，减少药害，保证用药安全为世界关注；节约医药资源，合理使用药品成为全球的社会难题。为此，临床药学要勇敢地担负此历史责任，在实践中促进其发展与完善。

（3） 顺应医疗改革的要求：我国的医疗改革促使医疗机构正在由社会福利型转为市场竞争型，二医药分业和经济独立核算促进医院药学必须向以临床药学为中心的趋势转移。为提高医院的综合竞争力和提高医疗服务质量，增强医院药学技术服务已成为医院整体建设的重要方面。

（4） 顺应自身发展的规律：我国以临床药学为重点的医院药学转型发展符合世界医院药学的发展方向，但我们不需结合国情，对学科的自身地位和出路不断进行科学的再思考，不断提高医院药学自身的“含金量”，实现临床药学的？？可持续发展。

3. 临床药学的主要任务是什么？

临床药学最主要的任务是运用现代医学和药学知识，围绕合理用药这个核心问题，不断提高临床药物治疗水平，保证病人用药的安全、有效、经济。

a) 深入临床，参与药物治疗：这是临床药学最基本，也是最重要的工作。临床药师要深入临床第一线，参与查房、会议、抢救、病案讨论等，运用其药物致死，发挥自己的专业特长，帮助选择治疗药物，参与合理用药；向临床推荐介绍新药及药物信息，及时解答医护人员提出的有关药物治疗、相互作用、配伍禁忌及药物不良反应等方面的问题；对病人进行服药指导，建立药历，对药物治疗的全过程进行监护和处理。还可以岁临床实践发现问题，提出研究课题。

b) 治疗药物监测：治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是开展临床药学的重要手段。利用现代的分析测试手段，来研究体液，特别是血液中药物浓度与疗效及不良反应的关系，从而调整用药剂量和给药间隔，设计个体化给药方案，做到合理用药。提高药物疗效，避免或减少不良反应的发生，是治疗药物监测的目的。

c) 药物不良反应监测：通过药品不良反应监测报告，把分散的不良反应病历资料汇集起来，并进行因果关系的分析和评价；

d) 药物信息的手机与咨询服务：临床药物治疗的合理性必须建立在及时掌握大量和最新药物信息的基础上，因此临床药师应经常收集有关药物治疗方面的资料，以便针对临床治疗工作中的问题，提供药物信息。通过开展药物咨询、提供信息，可以促进医药合作，使用药物更加安全、有效和合理。同时还应进行药物知识的科普宣传，以增强全民的合理用药意识。

e) 药物相互作用和配伍研究：药物相互作用和配伍的研究，目前已从体外理化性质的研究进入人体体内的研究，而且日渐深入。其研究结果对指导临床合理配伍用药具有重要意义；

f) 药物动力学及生物利用度研究：结合临床治疗需要进行药物动力学和生物利用度的观察研究；

g) 新制剂和新制剂研究：为适应临床治疗的需要，开展新制剂、新机型的研究，也是临床药学的重要任务。

4. 临床药学与临床药理学及临床药剂学的关系如何？

1） 临床药学和临床药理学及临床药剂学均是20世纪80年代以后随着医药科学的发展而新兴的学科。他们都有自己特定的内容和实践范围，而又相互交叉。

2） 临床药理学是研究药物在人体内转运与转化规律以及人体与药物之间的相互作用过程的一门新兴学科。它是药理学联系临床医学的桥梁，是药理学与临床医学结合的产物，也是药理学研究的最后综合阶段。它运用药理学的基本理论方法及生物医学知识来研究药物在人体内的作用规律、今儿阐明药动学、药效学、药品不良反应及相互作用，从而为新药的有效性与安全性的评价提供科学依据，为科学用药提供指导。它的基础是临床药效学、临床药动学及毒理学，并通过临床使用评价新药的疗效和毒性，故仍属于药理学范畴。

3） 临床药学是以病人为对象，研究合理、有效与安全使用药物的一门科学，是现代药学与临床相结合的产物。它利用多学科的理论和成果，结合病人的具体情况，研究合理应用药物的方法，已达到安全、有效用药的目的。

4） 临床药剂学（clinical pharmaceutics）是应用现代医药理论和技术，紧密结合临床实践，研究药物制剂及合理用药的一门应用科学，属于药剂学范畴，是研究合理用药的科学，其焦点集中在药物的剂型及使用方法上，而剂型的设计又与给药方案有密切的联系。

5） 三个学科相互渗透，有存在差别。三个学科的研究内容的相似之处在于都涉及临床药动学、临床药效学、药物相互作用、药物不良反应监测、治疗药物监测和给药方案设计等。三个学科研究内容的差异之处在于：临床药学侧重急救药学、药学服务、治疗药物检测方面；临床药理学侧重于各类药物的药理作用、新药评价、药物治疗学方面；临床药剂学侧重于生物药剂学、临床制剂、剂型设计和临床给药方案设计等方面。

5、何为全程化药学服务？

即在整个医疗卫生保健过程中，在任何场所。在预防保健、药物治疗之前和过程中以及恢复后等任何时期，围绕提高生活质量这一既定目标，直接为公众提供负责人的、与药物有关的服务。该服务不仅由药师个人实施，而且更需要通过集体合作完成，全程化药学服务是医院药学目前以及未来发展的重点。

6、药学服务的特点是什么？

随着医疗改革的深入和医疗服务体系的健全，要求药学人员实验全程化的药学服务，其特点有以下几个方面：

a) 从面相药品转到面相病人，以患者和顾客为中心；

b) 无固定服务对象/服务时间/服务场所；

c) 随着社会化医疗保健制度的不断完善，社会服务中心的建立，药学服务不仅体现在医院，更要走向社会，这是药学服务的延伸，也是药学服务的社会属性所决定的。同时，其社会属性还表现在药学不仅服务于治疗性用药，还服务于预防性用药、保健用药。

7、美国临床药学工作都包括哪些？

美国因药物损害而死亡者每年为10万人，这一惊人的数据，促进了美国药学服务工作的开展。

目前美国的临床药师一般由药学博士学位的人担任。临床药学服务已经渗透到美国各医院的各个科室、养老院、社区医疗、家庭病床等社会保健机构也在积极开展药学服务工作。

美国的临床药师一般是在早查房之前到办公室，从医院的计算机网络上调阅本病区患者近期的病历、临床检验结果、血药浓度监测结果，然后结合患者病情的发展，思考患者下一步的治疗方案，查房时，临床药师和医师一起巡视患者，对每个患者的临时医嘱和长期医嘱进行调整，对患者可能出现的药品不良反应以及患者用药的相互作用进行逐个讨论，查房结束后，临床药师返回办公室，就查房中遇到的实际问题查阅有关资料、编写药寻材料、接受就内外医生和患者的电话咨询等。药师每个星期都会和医师一起进行病例讨论，每个月由药师组织信息交流会，向医生提供最近的药物信息。

9、概述我国临床药学展望

我国临床药学尽力了从无到有、规模由小到大的发展过程，在认识程度、管理方法、工作内容等方便都有的很大的进步，但无论从深度、广度还是普及程度来看，还都参差不齐、不尽人意。在下面几个方面还需要进一步发展和完善：

1） 健全实行临床药学的法律法规，卫生部和国家食药监局虽在《全国医院工作条例》、《医院药剂工作条例》、《医院机构药师管理暂行规定》及《职业药师暂行规定》等文件中都列入了临床药学的内容，也将临床药学工作列入了医院等级考核标准，但尚未形成系统、全面的临床药学法律法规体系，和国外的临床药学水平还有很大的差距，发展空间大。

2） 坚持发展以育为本的临床药学：

a) 设立临床药学专业：目前我国高等医药院校中设立临床药学本科专业的很少，因此扩大招生规模，设立高级临床药学本科和研究生专业，是结果我国现有合格临床药师缺乏的有效模式之一

3） 不管提高临床药学应用水准，深入临床实践，积极开展药品信息咨询服务，使药品不良反应报告和监测法制化、规范化、制度化，开展新制剂的研究和药学监护等药学服务。

4） 渗入研究临床药学的基本问题：

a) 开展治疗药物监测：如药动学结合药效学的模型研究；监测物的深入研究，包括有力药物浓度、活性代谢物、对映体药物、药物受体作用部位、生物制品的体内分析方法及代谢等；治疗药物监测的微量化、快速化、无创或微创及经济性研究；治疗药物监测网络化等。

b) 群体药动学研究：主要有群体药动学数学模型的建立和数据分析方法研究；

c) 药物利用评价的研究：着眼于从整体上探求合理用药和纠正不适当用药。

第二章 临床药动学概论

1. 什么是临床药物动力学？

药物动力学（pharmacokinetics）,也称药代动力学或药物代谢动力学，简称药动学，是采用动力学原理和数学方法定量地研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄消除的量变特征，即药物及其剂型在体内的数量（或浓度）与时间之间的关系的科学，特别是研究药物在体内方式??中的量变规律，这些原则应用于病人的治疗控制，为合理安全用药指导、剂型和剂量设计等提供量化指标，称为临床药物动力学（clinical pharamacokinetics），简称临床药动学，类似名称有应用药物动力学（applied pharmacokinetics）。

临床药动学的一个基本思想就是药物的治疗反应和毒性强度时作用部位药物浓度的函数，研究血药浓度的变化规律，是制定临床合理用药方案的主要方法。

具体包括以下几方面：

1） 确定和调整每个患者的给药方案（用法、用量、给药间隔、给药途径、）

2） 判断剂型件的生物等效性，为选择剂量提供依据。

2. 什么是群体药动学？

群体药动学（Population pharmacokinetics，PPK）是研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状态、联合用药情况等之间的关系的学科。

群体药动学是建立病人的个体特征和药动学参数之间的相互关系的一门学科。它将经典的药动学与统计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处置过程，其目的就是为患者用药的个体化提供依据。

在群体药动学的参数中，有以下几个概念需要理解：

1） 群体特征值（population typical value）:描述药物在典型病人身上的处置过程，常常以参数的群体值（平均值）表示

2） 固定效应：描述生理因素（如年龄、体重等），病理因素（如肾衰竭、心力衰竭、肝功能异常等）及其他因素（如合并用药、食物等）对药动学参数的影响，这些因素是相对固定的，其影响有一定规律，常用值表示，在回归方程中用来估算动力学参数的均值

3） 随机效应：除固定效应以外其他因素对药动学参数的影响称为随机效应，即不固定的效应，又分为个体间变异和个体内变异，前者用表示，其方差为，后者用表示，其方差为；个体间变异是除固定效应边以外，不同病人之间的随机误差，个体内变异则指研究者、实验方法及病人自身随时间的变异即模型选定误差等，个体间变异比个体内变异要大，这两种变异也称随机效应。

固定效应与随机效应加在一起称为混合效应。

3. 群体药动学的特点及应用有哪些?

1） 群体药动学的特点：传动的药动学研究对象通常是健康志愿者或经严格挑选的病人，是均质（homogeneous）群体，且仅对他们的平均情况感兴趣，对于个体间的差异往往采用复杂的实验设计或严格入选标准加以清除，但由于这些研究始终在认为条件下进行，因此，难以满意地知道日后的药物临床使用，群体药动学利用稀少资源进行分析，注意力集中于药动学信息的中心趋势和围绕中心趋势的变异情况，以及这些变异的形成于个体本身特征的关系，有以下特点：

a) 所需数据较少，要求有特殊的资料分析技术

b) 能分析通常的药动学研究得到的数据，对有些非均质的数据也可用群体药动学进行分析

c) 把群体而不是个体作为分析单位，通常对每个个体病人只需较少几个数值点，但病例要求数较多。

d) 群体药动学可以表征与描述个体参数的离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差以估计单个病人的药动学参数，并研究各种生理、病理状态对药动学的影响。

2） 群体药动学的应用

a) 个体化给药：当病人明确诊断，选定药物后，在群体药动学参数的基础上，采取1-2个点血药浓度作为反馈，可能得到较理想的个体药动学参数，再根据个体药动学参数制订给药方案，从而达到较为准确的个体化给药方案设计，同时群个取点，新病人有关数据还可收入群药动学数据中。

b) 生物利用度研究：在群体药动学模型中引入生物利用度参数，可一步得到相对生物利用度。用非线性混合效应模型法估算生物利用度，不仅能提高群体均值，而且还能描述个体间的吸收变异，与经典药动学比较具有以下优点：能比较单次与多次给药实验中的内差异，可比较速释与控释的个体间的变异，可直接进行统计分析中的假设检验。

c) 新药开发：在新药的III期、IV期临床试验中，采集于利用稀疏数据，研究受试人群的群体药动学特征及早发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性。特殊群体如老人、新生儿、儿童、妇女等通常可用NONMEM开展这类群体的群体药动学特征研究。某些病例、生理状况对新药群体药动学特征的影响，从而控制动力学变化所带来的风险，群体药动学的重要任务之一就是及时发现何种可测量的病理、生理因素能改变新药的群体药动学的特征的规律及其定量关系，群体药动学也可用于新药上市后的监测。

d) 将药动学模型用药效学模型代替，用NONMEM就可进行药效学研究，考察固定效应对药效学参数的影响，群体药动学还可用于用药的定量化研究和生理模型的分析。

4. 为什么要研究特殊人群的药动学？

药动学和药效学一样受病人的生理因素、病理状态的影响，因此有必要对特殊人群的药动学进行研究

1） 小儿的肝肾功能，中枢神经系统，内分泌系统等尚未发育完全，因此应用波鞋？？在肝内代谢的药物易引起中毒

2） 新生儿的肾功能尚未完善，一些经肾排泄的药物应用时应减少剂量。

3） 老年人的生理功能和代偿适应能力都逐渐衰退，对药物的代谢和排泄功能降低，因此对药物的耐受性较差，故用药剂量一般应比成人减少。

4） 妇女有月经、妊娠、分娩、哺乳等生理期，用药时应适当注意。

5） 肝脏是药物代谢的主要器官，当病人有某种影响肝功能的疾病时，用药应谨慎小心。

6） 肾功能减退病人的药物通过尿排出通常也会下降，应调整给药方案。

5. 治疗窗：药物浓度太低不产生治疗效应，浓度太高则产生难以耐受的毒性，在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域，该浓度区域常陈伟“治疗窗”（或成为治疗范围），一个理想的治疗方案可以定义为维持药物的血浆浓度的治疗窗内。

6. 药物在体内的处置过程有哪些?

药物在体内的处置过程有吸收、分布、代谢、排泄及药物与蛋白结合。

1） 吸收（absorption）药物从给药部位至血液循环（体循环）的过程称为吸收。药物到达血液循环前，任何部位对药物的破坏都可造成吸收下降。胃肠道和肝脏是药物破坏的主要器官这种在药物吸收过程中通过某些器官，如胃肠道壁及肝脏所造成的药物破坏，使进入血液循环的药量减少，定义为“首过效应”。

2） 分布（distribution）药物进入学业后向各组织、器官或体液转运的过程称为分布。药物分布于不同的组织中，这一过程是可逆的。典型的例子是药物在血液与肌肉之间的分布过程。药物进入的通道和返回的通道可以不同。

3） 代谢（metabolism）药物吸收过程或进入体循环后，受肠道菌群或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称为代谢或生物转化（bio-transformation），代谢是原型药物不可逆的丢失，但有些药物经小肠吸收，经门静脉进入肝脏，分泌物可排泻入胆汁，储存于胆汁然后排入小肠，在肠道中重吸收进入肝脏，这个过程称为肝肠循环。

7. 什么是房室模型？

当某一药物通过各种途径进入人体内后，各部委的药物浓度始终在变化，这种变化虽然复杂，但有一定规律可循。药动学中用隔室模型来模拟集体系统，根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体划为若干“房室”或称“隔室”，单室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用较广，多室模型的数学处理相当繁琐，因而应用受到限制。

1） 一室模型（one-compartment model）：药物进入人体体内后，能够迅速、均匀分不到全身各组织、器官和体液中，然后通过排泄或结构转化消除。此时，可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”，即一个“隔室”，这种模型称为单室模型。药物体内过程是复杂的，血液循环是药物吸收、分布于消除的枢纽，是连接各组织器官的纽带，所以从速度论的角度把血液与一切能很快同血液循环建立起转运平衡的组织与器官（也即供血丰富的组织与器官）合并起来视为一个隔室。

2） 2）二度模型：药物进入人体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，及“双室模型”，在双室模型中，一般将血液以及血流丰富的、能够瞬时达到分布平衡的组织、器官。如心、肝、脾、肺、肾等划分为一个“室”，称为“中央室”；将血液供应较少的，药物分布缓慢的组织、器官。如骨髓、脂肪、肌肉等划分为“周边室”或称“外室”。若上述外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物分布特别慢，还可以从外室中划分出第三室，分布稍快的称为“浅外室”，分布慢的称为“深外室”，由此形成多室模型。因此，所谓“房室”全完是从速度论的观点，即从药物分布的速度与完全分布所需的时间来划分的，而不是从解剖部位来划分的。因为不具有解剖学的实体意义，理论上，药动学可以处理多室系统，但从实用角度看，体内主要隔室一般不多于3个，若药物是非静脉给药，因为有一个吸...........

8、什么是半衰期？对临床用药有何意义？

半衰期：药物血浆浓度或体内药量下降一般所需时间。一般是指药物在体内的消除半衰期。它也是衡量药物从体内消除快慢的一个指标，可以判断药物停止使用后，经过一段时间后体内药物的残留量；判断多剂量用药时，血药浓度达到平衡的时间，在临床用药时，多根据药物半衰期决定给药时间间隔，一般给药时间间隔应与半衰期接近。

9、什么是稳态血药浓度，对临床用药有何意义？

稳态血药浓度：在临床多数药物都是按照一定剂量、一定给药间隔多次重复给药，直至达到期望的血药浓度病保持在一定浓度范围，这个浓度范围称为稳态血药浓度。

达到稳态血药浓度需要一定时间，在多次重复给予一定剂量药物的过程中，每一次给药时，在体内总有前面给予剂量的残留量，随着给药次数的增加和体内药量的逐渐累积，知道在每一个给药间隔时间内，药物在体内的消除速率等于给药速率，体内药量或血药浓度才达到动态平衡，此时血药浓度在平衡状态的平均浓度上下波动，即达到了稳态浓度。从第一次给药开始，一般经过4~5个半衰期的时间，即基本达到稳态浓度（4个半衰期达稳态浓度94%，5个半衰期达97%）

稳态浓度是在一定范围内有规律的上下波动的浓度，其中稳态平均血药浓度，稳态最大血药浓度和稳态最小血药浓度对临床药动学有重要的意义。可以根据这些数据制定临床给药方案。

10、什么是生物利用度？对临床用药有何意义？

● 生物利用度：药物吸收进入体内循环的速度与程度。是药物制质量的中药标准，是新药开发与研究的内容，特别是药典及部族标准收载的药物，改变剂型而不改变给药途径，测定生物利用度有更重要的意义，可以免做临床验证，有些药物临床指标不够明确，此时生物利用度的测定更显中药，生物利用度包括绝对/相对生物利用度。

● 绝对生物利用度：以静脉注册剂为参比。

● 相对生物利用度：是剂型之间或同种剂量不同剂型之间的比较，以吸收最好的剂型或制剂为参比。

目前实际要求进行生物利用度研究的药物主要有以下几类：

1） 新开发的药物产品，特别是口服剂型

2） 改变剂型的产品

3） 改变厨房和工艺的产品

以下几类药物，进行生物利用度研究更有必要：

1） 预防与治疗严重疾病的药物；

2） 治疗指数窄的药物；

3） 水溶性低的药物；

4） 溶解速度慢的药物；

5） 在胃肠道中生物转化或在胃肠道中不稳定的药物；

6） 有特殊理化性质的药物；如多晶型药物，粒度影响吸收的药物。

7） 赋型剂比例高的药物；如赋型剂与活性成分之比为5:1的情况。

临床用药生物利用度高的药物多口服给药，生物利用度低的药物宜注射给药或舌下给药。

第三章药物相互作用

1.什么是药物相互作用？作用方式有哪些？

药物相互作用：同时或相继使用两种或两种以上的药物时，由于他们之间的相互影响或干扰，改变了药物原有的理化性质、体内过程和组织对药物的敏感性效应，从而改变了药物的药理效应，使药物作用时间延长或缩短；药效增加或减弱；副作用减弱或增强，甚至出现毒性作用。药物互相作用的结果对病人的影响有三种情况：有益、无关紧要和有害。

药物互相作用主要有一下三种方式：

1） 药物之间物理化学方面互相作用，临床采用多种药物联合用药治疗疾病时，药物间由于物理化学方面的因素会发生相互作用使药物性质发生变化，这种药物间物理化学方面的互相作用一般在体外配伍时发生，其结果是不利的，是被禁忌的，因此又称为配伍禁忌，本类相互作用多发生于液体制剂。

2） 药动学环节的相互作用：一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等常受联合应用的其他药物（包括食物、吸烟等因素）的影响而有所改变，因而体内药量或血药浓度增减而致药效增强或减弱。

根据药动学方面的相互作用发生的部位和机制不同，又分为：影响药物吸收的相互作用，影响药物分布的相互作用，影响药物代谢（生物转化）的相互作用，影响药物排泄的相互作用。

3） 药效学相互作用：在药效学方面，药物之间可因对保卫作用的相互影响，通过干扰同一生物系统或生化代谢途径，或改变输送机制、改变电解质平衡等多种方式产生相互作用，各种方式的作用结果又分为：药物效应的相加或协同作用、药物毒性（副作用）相加和药物疗效的拮抗作用。药效学方面的相互作用对学校浓度无明显影响，值得注意的是应避免药物效应相加或协同作用引起的研究不良相互作用。

2.注射药物配伍变化的主要因素有哪些？

1）余输液的组成有关：临床上常用的输液，不一定都适合于注射液配伍，特别是一些特殊性质的溶液。

a）血液及血液制品成分较为复杂，与药物混合后，能引起溶血和血细胞凝聚。

b）甘露醇为一过性包合溶液，加入药物可使甘露醇结晶析出。

c）氨基酸、脂肪乳等油乳剂因其稳定性受许多因素影响，故与其他注射液配伍应慎重。

2）余输液和注射之间的相互作用有关

A）溶液组成改变：非水溶性溶媒的注射剂；如入水性注射液时，由于溶媒组成的改变而析出药物。

B）pH值：在不适当的pH值下，药物会产生沉淀或加速分解。

C）缓冲容量：含有乳酸根、醋酸根等有机阴离子的溶液，有一定的缓冲容量。

D）离子作用：某些离子可加速药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄西林的水解。

E）直接反应：某些药物与输液中的一种成分反应，形成聚合物和沉淀。

F）聚合反应：某些青霉素类和头孢菌素类药物在放置期间，因pH值下降出现变色，溶液变粘稠，这是聚合反应所致。聚合物形成与时间及温度有关。

3）有关的其他因素：

 配合量：某些药物在一定的浓度下才出现沉淀，配合量的多少影响到配伍应用；

 反应时间：多数药物在溶液中的变化反应是个较长的过程，因而药做到新鲜配置，并在规定时间内用完；

 温度：温度身高，反应速度加快，液体应储存于冷暗处备用；

 氧气与二氧化碳：药物易被空气中的氧气氧化，也有因吸收二氧化碳，使溶液的pH值下降；

 光敏性：对光敏感的药物很多，如对氨基水杨酸钠，硝普钠，两性霉素β的溶液应用黑纸遮盖，避免强光照射；

 混合的顺序：在往输液中添加注射剂时药根据每种药物的特性，以适当地顺序加入，以免稀释过程中出现浑浊、沉淀。

3.注射药生产配伍禁忌的一般规律有哪些？

非离子型药物：临床上最常见的葡萄糖或单糖类溶液，除pH偏酸性外，很少造成配伍禁忌；

✡ 含有无机离子的药物往往由于Ca+2及Mg+2的缘故而形成沉淀，Fe2+可引起溶液变色，不能与生物碱配伍

✡ 阳离子型药物中的生物碱类：其游离生物碱在水溶液中溶解度很小，与pH值高的缓冲量较大的弱碱性溶液配伍时，易发生沉淀

✡ 阴离子型药物中的游离酸在水中的溶解度也较小，与低pH值溶液或较大缓冲容量弱酸性溶液配伍时也能产生沉淀

✡ 电荷相反的两种离子相遇及分子量较高的化合物配伍时往往会化合或溶合成可溶性溶合不溶性化合物

✡ 与药物稳定时的pH值相差越大，分解失效也越快

4.解释协同作用、拮抗作用、敏化作用的概念，并举例说明

● 协同作用：指两种或两种以上的药物合用后可使药物的疗效增强或不良反应降低，较单一用药时有所改变。如：左旋多巴在1-方向氨基酸脱羧酶的作用下，约95%在外周组织脱羧而进入脑组织的量甚少，卡比多巴是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，与左旋多巴合用，能减少后者脱羧，增加左旋多巴进入脑组织，提高疗效。可产生协同作用的药物还有硫胺甲噁唑+甲氧苄啶、克拉维酸+内酰胺类、亚安培南（在体内可被肾脱氢肽酶灭活而失效）+西司他丁（为肾脱氢肽酶抑制）等

● 拮抗作用：同时或先后应用两种或两种以上药物，一种药物的作用被另一种药物所拮抗，使药物的作用减弱甚至消失。如：受体激动剂与受体拮抗剂在血管方面的作用：甲氧氯普胺与阿托品合用，甲氧氯普胺具有止吐作用，而阿托品为解痉药，等等；

● 敏化作用：一种药物可以使另一种药物对其相应作用部位的亲和力增强和敏感性提高，从而引起药物的效应增加。如：利血平与洋地黄合同时，可提高心肌对后者的敏感性，导致心律失常；洋地黄类与钙剂、排钾性利尿药合用时，后者均能加大洋地黄类药物的心脏毒性反应。

5.药物在消化道吸收过程中的相互作用有哪些？

 消化道pH值改变的影响：碱性药物、抗胆碱药物、H2受体拮抗剂以及质子泵抑制剂都可以使胃肠道内pH值升高，使一些需要在一定酸度条件下方可顺利吸收的药物消化道吸收减少，首影响的药物很多，主要有四环素类、喹诺酮类、氟康唑类；

 吸附、螯合和结合：活性炭、白陶土、非吸收性抗酸药都有吸附功能，能使很多药物因吸附而减效。考来烯胺可吸附地高辛、甲状腺素、华法林等；钙盐、铝盐、铋。。。。。

 胃肠道动力的变化：影响胃肠道动力的药物可以使食物、药物加速或延迟通过十二指肠、小肠，因而可影响某些药物的吸收，促胃动力药（甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利）可使地高辛和维生素B2加速通过十二指肠和小肠而减少吸收；抗胆碱药则相反，可增加这两种药物的吸收，对大多数药物来说，药物提前进入肠道就可使药峰浓度提前出现。

 食物：食物的作用可以使上述三者的总和，多数药物在餐前服用可以加速吸收，青霉素V、多数的头孢菌素、大环内酯类在餐后服用吸收较少，而脂溶性强的药物在油脂餐后服用可增加吸收。

6.简述抗菌药物的连用指征和原则

1）联合用药时应结合四种类型的抗菌药：

⏹ 繁殖期杀菌药物：青霉素类、头孢菌素类等

⏹ 静止期杀菌药物：氨基糖甙类、多年菌素等；他们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用

⏹ 速效抑菌药物：大环内酯类、氯霉素类、四环素类等

⏹ 慢速抑菌药物：磺胺类、环丝氨酸等

2）第一类和第二类合用常可获得协同（增强）作用。如：青霉素与链霉素或庆大霉素合用治疗肠球心内膜炎，青霉素破坏细菌细胞壁完整性，有利于氨基糖甙类抗生素进入细胞内发挥作用；

3）第一类和第三类合同可能出现拮抗作用。如：青霉素与氯霉素或四环素合用，由于后两种药物使蛋白质合成迅速被抑制，细菌处于静止状态，致使繁殖期杀菌的青霉素干扰细胞壁合成的作用不能充分发挥，抗菌活性减弱。

4）第二类和第三类合用可获得协同或相加作用。

药物不良反应：病人用药后所产生的与用药目的无关或给病人带来的痛苦的反应，是药物固有的作用和机体相互作用的结果。特点分型：A/B型不良反应；量效分型：量/质变异常型；机制分型：A、B、C、D、E、F、G、H、U型。

● A型（量变异常型）：与药物的计量有直接关系，并随剂量的增加而加重。一般可以预测，发生率高，死亡率低。Eg：镇静催眠药中对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。

● B型（质变异常型）：与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种。病人异常性：包括高敏性体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。蚕豆病：食新鲜蚕豆后发病。药物诱发：抗疟药如伯胺喹、扑疟喹啉等、磺胺类如磺胺甲嗯唑、柳氮磺吡啶等、解热镇痛药如阿司匹林、乙酰苯胺等、硝基呋喃类如呋喃妥因、呋喃唑酮等、胺苯砜、维生素K、丙磺舒、对氨基水杨酸、奎尼丁、氯霉素等。此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不良反应。其特点是发生率低，死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。

A/B型药品不良反应区别：左A右B

药理预测可以 | 难以

与剂量关系有关 | 无关

发生率高 | 低

死亡率低 | 高

处理调整剂量 | 停止使用

药品不良反应发生机制分型简表：

A型（扩大型）：药物可预见性，与剂量有关，停药可改善，最为常见

B型（爆发型）：药理可预见性，包含与微生物相互作用，停药可改善

C型（化学型）：刺激作用，与药物浓度有关（非剂量）

D型（给药方式）：可由处方和药方引起，停药或改变给药途径可改善

E型（撤药反应）：药理可预见性，仅发生停药或减量时

F型（家族型）：由遗传因素引起，停药可改善

G型（遗传毒性）：引起不可逆的遗传学损害

H型（变态反应）：药理可预见性，需要免疫激活

U型（未分类型反应）：机制不明，停药可改善

药物不良反应临床表现：

过渡作用，首剂效应，副反应，毒性反应，迟后作用，撤药反应，继发反应，耐药性，药物依赖性（精神/身体依赖性），变态反应（速发型Ⅰ型，细胞毒型Ⅱ型，免疫复合物型Ⅲ型，迟发型Ⅳ型），特异质反应（红细胞酶的缺陷—溶血，高铁Hb败血症，卟啉症）致癌作用，致畸作用，药物相互用致不良反应

严重的不良反应：①引起死亡②致癌、致畸、致出生缺陷③对生命有危险并能导致人体永久的或显著的伤残④对器官功能产生永久损害⑤导致住院或住院时间延长

药源性疾病：药物所引起的疾病，它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。

药源性疾病与不良反应的区别：①反应程度和持续时间上的不同②发生条件的不同③不宜将所有的药源性疾病称为（中毒性xx病）

按病因分类：量效关系密切型（A型），量效关系不密切型（B型）

A型（量变型异常）：①有药物本身或/和其他代谢物引起，是药物固有作用增强和延伸，具剂量依赖性②一般可以预测，发生率高，死亡率低③副作用、毒性反应、继发反应、首剂效应、后裔作用eg:镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型。

B型（质变型异常）：与药物固有作用和剂量无关，与特异体质有关难以预测，发生率低，死亡率高。特异质反应：①遗传因素造成②先天性代谢紊乱的表现③接触某种药物后表现出来。变态反应：①抗原抗体的相互作用引起②药理作用无关③青霉素引起的过敏性休克。

按病理学分类：功能型、器质型

器质性改变：

 炎症型：药物性皮炎

 萎缩型：胰岛素注射部位，脂肪萎缩，表皮变薄

 增生型：苯妥英钠引起齿龈增生

 发育不良型：四环素引起牙齿釉质发育不全

 血管血栓型：药物变态反应引起血管神经性水肿，造影剂引起的血管血栓

 赘生与癌变型：药物致癌变

 变形浸润型：青霉胺引起天疱疮样皮损、表皮细胞有嗜酸性粒细胞浸润坏死

 胚胎型：妊娠3月内引起胎儿畸形或脏器不全

 中毒型：一次过量或慢性积蓄导致药物中毒

治疗药物检测：以生物药剂学和临床药理学为基础，运用现代分析手段测定血液或其他生物液体中的药物浓度，在根据药代动力学原理来制定合理的给药方案，已达到提高疗效、避免或减少毒副反应的目的。

传统的临床用药：将剂量与药理作用强度直接相联系

实际上：药物的药理作用与剂量在一定范围内成比例。药理作用是药物与特异性受体相互作用的结果。作用部位（受体）组织液体中的药物浓度决定药物的药理作用强度。组织液中的药物浓度与血药浓度呈快速平衡。药物疗效与副反应。（注：更多的取决于血药浓度而非剂量）

药物的体内过程：用药部位→入血到达体循环→分布、代谢→排泄

决定血药浓度的根本因素：药物本身的理化性质、用药剂量和机体的处置能力

影响血药浓度的因素：影响药物生物药剂学过程和药代动力学过程的任何因素。总结起来，不在乎药物和机体两大方面。

一、药剂方面的因素：

药剂方面影响药物的生物利用度主要因素：①吸收前在胃肠内崩解程度②吸收后在胃肠粘膜和肝脏的首过代谢③剂型、处方中的辅料和制剂和工艺过程

二、机体方面的因素：

⑴机体内部因素：①生理：性别、年龄、生理周期②病理：胃肠道疾病、肝、肾疾病、中枢感染性疾病③遗传：个体差异、种族差异④时间节律：药物的吸收和代谢都存在一定的昼夜节律

⑵环境外部因素（影响机体内部因素而起作用）：①物理因素：气候②化学因素：葡萄柚汁（CYP3A4）、茶叶、咖啡（CYP1A2）

由于药物的临床疗效和毒副反应与其血药浓度密切相关，故对血药浓度进行检测成为提高疗效，减少不良反应的最有效手段之一。

临床使用的药物种类繁多，是否都需要进行TDM呢？答案是否定的

由于TDM的核心思想是实现个体化用药，下列情况才有必要实施TDM：①个体化给药方案有可能达到②个体化给药方案具有实际意义

1. 适用治疗药物检测的药物：

✡ 治疗指数低、安全范围窄、毒副作用强的药物。如：地高辛、CSA

✡ 具有非线性药动学代谢特征，Kc与剂量有依赖关系的药物。如：茶碱、苯妥英

✡ 某些长期适用的药物。如：氯氮平、CSA

✡ 部分药物合并使用时。如：茶碱与两性霉素B或强的松何用均引起茶碱血药浓度降低

✡ 特殊病例或生理条件下用药。如：肝、肾、胃肠疾病，孕妇、婴儿

✡ 药物的毒副作用表现与某些基本本身症状相似。如：地高辛引起房颤，CSA的肾毒性与肾移植的排异反应相似

✡ 特殊治疗。如：MTX

2. 排除治疗药物监测的范围：

 治疗窗不明确的药物，即使获得了相关的血药浓度数据，也无从正确解释和指导临床用药

 有切实可行的临床治疗用于判断疗效和不良反应，据此就可以有效地进行用药剂量的调整

 治疗范围比较宽的药物，在比较大的剂量范围和血浓度范围内都有比较好的疗效和安全性

 应用不可逆的药物或作用于局部的药物，血药浓度不能预测药理作用强度时

第一节：临床给药方案设计：

一、 给药方案的定义：①为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表②临床最佳给药方案

二、 基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MEC~MTC）之内

三、 给药方案制定的一般步骤：

✧ 确定期望的血药浓度：

⏹ ⑴查阅文献：MEC、MTC

⏹ ⑵临床观察最佳疗效值：Ceff（小写在右下角）

✧ 确定必要的参数：

⏹ ⑴文献参数

⏹ ⑵个体参数

✧ 确定模型：尽可能简化

✧ 计算：

⏹ ⑴给药间隔

⏹ ⑵给药剂量

拟定初步给药方案：明确诊断→选择药品及给药途径→确定给药方案→给药→临床观察疗效/测定血药浓度→处理数据，结合临床，必要时重新确定给药方案

确定有效血药浓度范围：①建立个体化给药方案的前提②最佳临床疗效③血药浓度测定④难度较大⑤多参考国外文献⑥中国人和西方人之间种族差异较大

普鲁卡因胺预防心率失常：

◆ 药物浓度＜4㎎/L — 无效

◆ 药物浓度4~8㎎/L — 治疗剂量，无毒副作用

◆ 少数8~12㎎/L — 有效

◆ ＞12㎎/L，毒性；17~32㎎/L，死亡

临床资料：

● 一般情况：年龄、性别、体质量、身高

● 诊断：包括主要症状

● 并发症：主要为影响药动学的疾病，肝肾功能异常

● 肾功能：血肌酐、尿素氮

● 肝功能：蛋白质、血清蛋白、胆红素酶等

● 蛋白结合：血清蛋白浓度、白蛋白、球蛋白、胆红素、脂肪酸等置换因子

● 电解质：血清中Na+、K+、Ca2+等离子和酸碱平衡

● 营养状况：特别饮食、深静脉营养等

● 合并用药：影响药动学参数、生化指标、测定方法的药物

● 与测定有关的因素：剂量、治疗效果

● 抗菌药物：细菌、感染部位、感染严重程度、最低抑菌浓度等

● 用药情况：被测定药物的给药方案

综合判断，确定给药方案：

1 明确测定目的，掌握资料

2 将实测值与预测值进行比较

实测值大于或小于预测值：

1 管着是否按医嘱服药

2 药物制剂的生物利用度偏低或偏高

3 k比预想的慢或快，与采样时间有关

4 蛋白结合率增加或下降

5 消除比预想的慢或快

✡ 根据生物半衰期设计给药方案

✡ 根据血药浓度测定调整给药方案

✡ 根据药效学指标设计和调整给药方案

● 判断药物停止后，经过一段时间后体内的药物残留量

Eg：口服氧氟沙星片0.2g，问12h后血药浓度为多少？

答：0.7h达峰浓度为2.64㎎/L，t1/2=6.7h

12h约2个t1/2，血药浓度消除75%=0.66㎎/L

● 判断多剂量用药时，血药浓度达到稳态的时间。P143

个体化给药方案：根据用药对象具体情况，为了达到合理用药的目的，通过治疗药物监测而制定的为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。

合理用药：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济、适当地使用药物。（用药包括诊断、处方、标示、包装、分发以及病人遵医嘱治疗的整个过程）

依从性：患者能否遵医嘱，与使用是否方便、不良反应轻重、医师的负责态度等因素有关

合理用药的意义和目的：药充分发挥药物的作用，不仅微观到每个人，而且宏观到整个国家和社会；不仅发挥经济效益，还要发挥社会效益。

合理用药的基本要素：①安全性：首要前提②有效性：首要目标③经济性：基本要求④适当性：基本保证

产生不良反应：抗生素的不良反应最严重的就是过敏反应。（目前我国有200多种抗生素，研究表明，每种抗生素对人体均有不同程度伤害）

- 链霉素、卡那霉素可引起眩晕、耳鸣、耳聋；

- 庆大霉素、万古霉素可损害肾脏

- 四环素导致四环素牙

损害人体器官：药物对人体各种器官都会造成不同程度的损害。（抗生素在杀菌同时，也会影响肝脏、肾脏功能、造成胃肠道反应等）

产生耐药性：抗生素用的太多会让细菌产生耐药性。（如今，耐药的超级细菌越来越多，其涌现速度已经超过抗生素的研发速度，胜利的天平正在向病菌一侧倾斜）

会杀灭体内正常的菌群：比如说人体肠道内细菌，按一定比例组合，各菌间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡，长期应用广谱抗生素，敏感肠菌被抑制，违背抑制的细菌乘机繁殖，从而引起菌群失调，可以引起一些维生素的缺乏，使身体抵抗力下降

一旦见效马上停药：抗生素有其规定的疗程。如果一有效果就停药，不光治不好病，反而可能会因为残余的细菌作怪而使病情反复。

不合理用药的表现：

♦ 有病未得到治疗

♦ 选用药物不当

♦ 用药剂量不足、用药过量或疗程过长

♦ 不适当的合并用药

♦ 无适应症用药

♦ 无必要的使用价格昂贵的药品

联合用药原则：增强疗效；降低毒性和减少副作用；延缓耐药性的发生

一、 严格掌握适应症、禁忌症、正确选择药物（如抗生素、肾上腺皮质激素）

二、 明确联合用药的目的，能一种药物治疗的疾病绝不加用另外的药物

临床药学